合成生命，到底“難不難”？

此前引起轟動的人工合成淀粉“吸粉”無數(shù)，卻鮮有人了解人工合成效率比天然合成高7倍的成果背后是國內(nèi)外合成生物學(xué)家十多年“設(shè)計-合成-測試-學(xué)習(xí)”的反復(fù)“試錯”。

可以不可以少試錯甚至不試錯，告別合成生物學(xué)現(xiàn)今的類似“手工作坊”階段，讓下一次的“合成”實現(xiàn)理性設(shè)計、功能預(yù)測？

“預(yù)測的前提是對生命過程的‘真理解’，在‘真理解’基礎(chǔ)上建立模型，設(shè)計合成，才能提高實現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)的效率?！?在日前召開的香山科學(xué)會議上，中國科學(xué)院院士、分子微生物學(xué)家趙國屏告訴科技日報記者，這將是合成生物學(xué)下一個階段的目標(biāo)。

與會專家認(rèn)為，應(yīng)通過建立定量理論模型、形成人工智能數(shù)據(jù)集、利用工程生物學(xué)平臺等研究新范式，把合成生物學(xué)推向定量合成生物學(xué)的新發(fā)展階段。

2021年9月29日，第S64次香山科學(xué)會議在北京成功召開。圖為執(zhí)行主席張先恩研究員、楊煥明教授、趙國屏研究員、劉陳立研究員和田志剛教授在主持會議（從左到右）。圖片來源：香山科學(xué)會議官網(wǎng)

從一個迫在眉睫的應(yīng)用說起

“細(xì)胞治療做了這么多年，感覺要做不下去了，但有了合成生物學(xué)，感覺希望又來了?！?中國工程院院士、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授田志剛所言非虛?！凹?xì)胞”作為一種活的藥物，進(jìn)入體內(nèi)后只有“聽話”甚至“有智慧”，才能夠踏踏實實地落地臨床。

可設(shè)計、可操控、可預(yù)測，是細(xì)胞作為藥物被批準(zhǔn)應(yīng)用于人體的一個重要條件，同時也是合成生物學(xué)的目標(biāo)。

田志剛舉了一個例子：現(xiàn)在上市的、有望治好B淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞療法，主要去殺死帶著CD19“特征”的B細(xì)胞淋巴瘤，想象派一隊拿著“畫像”的搜查小分隊，追查一個臉上“帶痦子”的細(xì)胞，這個小分隊看見“帶痦子”的細(xì)胞就殺。那么問題來了，人體內(nèi)的免疫B細(xì)胞都“帶痦子”（即帶有CD19標(biāo)記）?！爸委熃Y(jié)果不僅人體內(nèi)正常的B細(xì)胞連同B細(xì)胞淋巴瘤一起被干掉了，病人不得不輸入免球蛋白以維持生命；而且往往由于派出的‘殺手’過多，帶來危險的副作用。”田志剛說。

但人類設(shè)計的CAR-T細(xì)胞小分隊卻可以攜帶“邏輯門”線路，判斷治療過程中出現(xiàn)副反應(yīng)可能性的“邏輯”，從而在關(guān)鍵階段，自動終止派出殺手?！肮?、熱、聲、電、磁、化學(xué)物等未來都可能用來調(diào)控細(xì)胞藥物，實現(xiàn)可設(shè)計、可預(yù)測，其醫(yī)療價值非常巨大?！碧镏緞傉f。

設(shè)計能力有限，仍靠海量“試錯”

“合成生物學(xué)的發(fā)展，使得構(gòu)建可控、復(fù)雜的人工生物系統(tǒng)成為可能。” 中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員劉陳立說。但他也道出了當(dāng)前面臨的問題：DNA測序、DNA合成、基因編輯技術(shù)的不斷革新，使得合成能力飛速提升，然而設(shè)計能力卻依然十分有限。

設(shè)計能力有限，造成了現(xiàn)在合成生物學(xué)高度依賴海量“人工試錯”的局面。

“絕大部分人工生物系統(tǒng)的構(gòu)建與優(yōu)化仍然依賴于反復(fù)試錯，缺乏理性設(shè)計的能力，難以實現(xiàn)定量可控。生物系統(tǒng)的復(fù)雜度越高，理性設(shè)計能力越缺乏。”劉陳立說。

可見，海量“人工試錯”階段，不僅“定量可控”難以保質(zhì)保量實現(xiàn)，還限制了合成實現(xiàn)復(fù)雜目標(biāo)的系統(tǒng)。

直白地說，這個階段，距離想合成一臺“生命計算機”還差得遠(yuǎn)。

實現(xiàn)可預(yù)測、可設(shè)計，需合成與定量融合

那么，哪個階段才能設(shè)計出類似于計算機的復(fù)雜、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)暮铣缮到y(tǒng)呢？與會專家認(rèn)為，合成生物學(xué)應(yīng)該探索走向定量合成生物學(xué)階段。

“定量生物學(xué)的概念很早就有，現(xiàn)在是要理性地把定量的模型作為合成的指導(dǎo)，而又用合成測試來驗證定量模型，這種‘融合會聚’就是定量合成生物學(xué)?！壁w國屏解釋，這是合成生物學(xué)學(xué)科在理論架構(gòu)和技術(shù)體系上的進(jìn)階。早在 2008 年，趙國屏前瞻性地在中科院成立了中國第一個“合成生物學(xué)重點實驗室”。

如何進(jìn)行定量？得益于分子生物學(xué)、大數(shù)據(jù)、人工智能等學(xué)科的發(fā)展，與會專家提出了以人工智能機器學(xué)習(xí)為核心的“黑箱模型”與以實驗為基礎(chǔ)的維象理論構(gòu)建結(jié)合工程驗證的“白箱模型”兩種途徑。

例如，“黑箱”模型就是利用機器學(xué)習(xí)算法的快速解析優(yōu)勢實現(xiàn)，實現(xiàn)合成生物學(xué)的理性設(shè)計和功能預(yù)測。

告別“手工作坊”將為合成生物學(xué)帶來更深厚學(xué)科責(zé)任。它不僅承載了人類對自然、對生命的認(rèn)知?！昂铣缮飳W(xué)的社會屬性體現(xiàn)在回饋社會、回應(yīng)社會關(guān)切?！?中科院生物物理所研究所研究員張先恩指出，通過定量合成生物學(xué)，支撐普遍實現(xiàn)合成生物學(xué)的目標(biāo)，將最終實現(xiàn)理解生命機制（造物致知）和回饋人類社會（造物致用）。

來源：科技日報