近日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）惠靜毅團(tuán)隊與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院黃旲團(tuán)隊合作完成的最新研究成果以Rett Syndrome Linked to Defects in Forming the MeCP2/Rbfox/LASR Complex in Mouse Models為題發(fā)表在Nature Communications上。該工作發(fā)現(xiàn)MeCP2（methyl-CpG binding protein 2）具有通過相分離組裝超大剪接復(fù)合物的新功能，并揭示了Rett綜合征（Rett syndrome）小鼠中mRNA異常剪接的機(jī)制。

Rett綜合征是一種以女孩患者為主的神經(jīng)發(fā)育紊亂，臨床表現(xiàn)有手部刻板動作、智力低下、自閉障礙等。1999年，美國Huda Y. Zoghbi實驗室報道了MeCP2基因突變導(dǎo)致Rett綜合征。目前，尚無針對這一疾病的有效治療手段。在過去二十多年對Rett綜合征的研究中發(fā)現(xiàn)，MeCP2蛋白能夠廣泛地結(jié)合在染色體上，擁有很多蛋白質(zhì)結(jié)合伴侶，受其轉(zhuǎn)錄調(diào)控的基因數(shù)目多但變化幅度較小，這些都給認(rèn)識MeCP2蛋白的分子功能以及Rett綜合征發(fā)病機(jī)理帶來了困難。

為了深入理解MeCP2的分子功能，研究人員首先利用優(yōu)化的細(xì)胞組分生化分離方法，通過IP/MS方法發(fā)現(xiàn)MeCP2是Rbfox/LASR（Large Assembly of Splicing Regulators）剪接復(fù)合物的一個新組分。有意思的是，MeCP2可以作為腳手架蛋白負(fù)責(zé)這一復(fù)合物的組裝。在MeCP2 KO和T158M小鼠中，MeCP2/Rbfox/LASR復(fù)合物發(fā)生解離，導(dǎo)致Rbfox和LASR組分結(jié)合靶基因pre-mRNA減弱，改變了突觸傳遞相關(guān)基因Neurexin和Neuroligin等的可變剪接。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)MeCP2蛋白在體內(nèi)、體外具有促進(jìn)液-液相分離的能力，MeCP2突變后相分離能力減弱，并失去與Rbfox蛋白發(fā)生共相分離的能力。在MeCP2 KO和T158M小鼠的大腦皮層中，Rbfox形成的puncta數(shù)目和大小減少，Rbfox與LASR其他組分共定位也減少。這些結(jié)果建立了MeCP2相分離能力受損與Rbfox/LASR復(fù)合物解離的功能聯(lián)系。

該工作將Rbfox/LASR剪接調(diào)控復(fù)合物與Rett綜合征聯(lián)系起來，報道了MeCP2具有通過相分離組裝超大蛋白質(zhì)復(fù)合物調(diào)控mRNA剪接的功能機(jī)制，并且為Rett綜合征致病機(jī)理的研究提供了新的思路。

論文鏈接

MeCP2突變后相分離能力減弱，MeCP2/Rbfox/LASR復(fù)合物在Rett綜合征小鼠中發(fā)生解離

來源： 分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心