10月28日，《自然-結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）以長(zhǎng)文Article形式，在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員劉興國(guó)研究組題為Phase separation drives the self-assembly of mitochondrial nucleoids for transcriptional modulation（相分離驅(qū)動(dòng)線粒體類(lèi)核自組裝以進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié))的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)線粒體基因組與其結(jié)合蛋白，利用生物分子最基礎(chǔ)的自發(fā)聚集的相分離性質(zhì)，調(diào)控線粒體類(lèi)核的組裝以及轉(zhuǎn)錄的復(fù)雜過(guò)程，構(gòu)建了首個(gè)相分離調(diào)控線粒體基因組結(jié)構(gòu)與功能的模型。

相分離（Phase Separation，也稱(chēng)相變）是生物大分子利用自身性質(zhì)，自發(fā)聚集和組裝的過(guò)程和機(jī)制。大量無(wú)膜細(xì)胞器通過(guò)相分離形成類(lèi)細(xì)胞器結(jié)構(gòu)，從而募集生物反應(yīng)組分，促進(jìn)和調(diào)控生物反應(yīng)的發(fā)生。細(xì)胞核基因組的壓縮、染色質(zhì)區(qū)室化和轉(zhuǎn)錄均受相分離的調(diào)控。線粒體是哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)唯一具有自身遺傳物質(zhì)的細(xì)胞器。線粒體類(lèi)核是線粒體基因組折疊并包裝形成的特殊亞細(xì)胞器結(jié)構(gòu)：環(huán)狀線粒體基因組，被線粒體“類(lèi)組蛋白”——線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)折疊。但是，線粒體基因組組裝與轉(zhuǎn)錄的空間秩序如何實(shí)現(xiàn)仍有待探究。該研究發(fā)現(xiàn)線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)可以通過(guò)相分離聚集；同時(shí)TFAM結(jié)合線粒體基因組后，共相分離形成液滴狀結(jié)構(gòu)。與線狀DNA片段促進(jìn)液滴生不同，TFAM與線粒體環(huán)狀基因組所形成液滴大小均一，與體內(nèi)尺寸一致。

線粒體轉(zhuǎn)錄是一個(gè)多步驟、多復(fù)合物轉(zhuǎn)錄機(jī)器，包括轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物、轉(zhuǎn)錄延申復(fù)合物以及終止復(fù)合物等組裝接力的過(guò)程。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，線粒體轉(zhuǎn)錄的各個(gè)復(fù)合物均能被TFAM-線粒體基因組通過(guò)特殊的多相相分離所招募，尤其是線粒體轉(zhuǎn)錄聚合酶POLRMT，被募集在類(lèi)核相分離的外層，形成殼層結(jié)構(gòu)，但并不能進(jìn)入TFAM-線粒體基因組的核心區(qū)球體。這種多相相分離募集轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合物，并控制轉(zhuǎn)錄進(jìn)入等待（standby）狀態(tài)。進(jìn)一步地，在轉(zhuǎn)錄延申復(fù)合物的共相分離調(diào)控下，打破多相相分離壁壘，轉(zhuǎn)錄聚合酶POLRMT進(jìn)入核心區(qū)球體，組裝延申復(fù)合物，并進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。最后，通過(guò)另一重相分離募集轉(zhuǎn)錄終止復(fù)合物，終止或者抑制線粒體轉(zhuǎn)錄。

雖然已有研究解析了線粒體轉(zhuǎn)錄的多轉(zhuǎn)錄復(fù)合物結(jié)構(gòu)，然而與線粒體組裝與轉(zhuǎn)錄機(jī)器匹配的模型尚待發(fā)現(xiàn)。該研究構(gòu)建了線粒體類(lèi)核相分離調(diào)控組裝與轉(zhuǎn)錄的全新模型，通過(guò)簡(jiǎn)單保守的相分離機(jī)制，串聯(lián)了線粒體類(lèi)核組裝以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控的各個(gè)過(guò)程。該發(fā)現(xiàn)是線粒體遺傳中心法則的理論進(jìn)展，進(jìn)一步完善了線粒體遺傳信息的傳遞過(guò)程和機(jī)制，具有重要的生理病理意義。

研究由廣州生物院與清華大學(xué)、南方科技大學(xué)、北京大學(xué)、香港中文大學(xué)等合作完成，研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的支持。

論文鏈接

線粒體類(lèi)核自組裝及轉(zhuǎn)錄的多相相分離模型

來(lái)源： 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院