人體胚胎在發(fā)育過程中，指間蹼會逐漸消失；蝌蚪在生長過程中，尾巴會逐漸消失。在生長發(fā)育過程中，這種“消失現(xiàn)象”是一種受基因調(diào)控的細胞死亡，又被稱為細胞凋亡，屬于正常的生命現(xiàn)象。

然而，腫瘤細胞卻因為細胞凋亡機制存在缺陷，從而打破了增殖與死亡的平衡，變成了“不死”的細胞。所以，治療腫瘤的有效策略是利用化學藥物或者基因調(diào)控等手段，誘導腫瘤細胞凋亡。

10月27日，北京生命科學研究所所長王曉東團隊，清華大學結構生物學高精尖創(chuàng)新中心教授王宏偉團隊，黃牛團隊和齊湘兵團隊合作，在《自然通訊》上發(fā)表論文，解析了三種結構不同的小分子化合物 (anagrelide, nauclefine, DNMDP) 處理條件下的PDE3A-SLFN12復合物結構，獲得小分子與該蛋白復合物相互作用的關鍵結構信息。

“三種小分子都能夠使得PDE3A和SLFN12這兩個蛋白質(zhì)形成復合物。而PDE3A-SLFN12復合物一旦形成，細胞就會出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象?！蓖鹾陚Α吨袊茖W報》說。

研究人員基于所獲得的PDE3A-SLFN12復合物結構模型與小分子結合模式，選用臨床上藥代動力學、藥效學和安全性都較好的阿那格雷（anagrelide，一種治療血小板增多癥的上市藥物）作為目標分子，進行計算機模擬和進一步優(yōu)化改造。結果表明，改造后的阿那格雷類似物誘導細胞發(fā)生凋亡的活性更高，且在小鼠成瘤模型實驗中，具有更強的抑制腫瘤生長的潛力。另外，研究人員還證實了阿那格雷是通過PDE3A-SLFN12通路直接誘導了血小板生成的前體巨核細胞(MKs)的凋亡，從而減少MKs細胞產(chǎn)生的血小板數(shù)量，起到抗血栓的作用。

不同結構的小分子化合物都能結合PDE3A是因為該蛋白的底物結合區(qū)域能夠容納結構不同的化學基團。而這些小分子化合物是激活還是抑制細胞凋亡，則取決于該分子是否具有能和SLFN12結合從而把PDE3A和SLFN12“黏”在一起的分子膠水的性質(zhì)。

“我們利用生物化學、結構生物學、計算生物學和化學生物學等手段，基于復合物的結構來設計優(yōu)化分子膠水，創(chuàng)造出更有效的細胞凋亡誘導分子，這為開發(fā)新型腫瘤治療藥物奠定了基礎?！蓖鹾陚フf，“這項工作是四個團隊分別從不同的研究角度通力合作的結果，缺一不可?！?/p>

相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-021-26546-8

來源：《自然—通訊》