近日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁強(qiáng)課題組聯(lián)合生命學(xué)院王新泉課題組和復(fù)旦大學(xué)張榮團(tuán)隊(duì)在《Journal of Virology》(美國微生物學(xué)會)雜志上在線發(fā)表題為《Susceptibilities of human ACE2 genetic variants in coronavirus infection》(ACE2基因多態(tài)性影響冠狀病毒易感性）的研究論文。該研究通過分析人類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II（ACE2）基因的遺傳多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)ACE2的多態(tài)性導(dǎo)致其介導(dǎo)冠狀病毒進(jìn)入細(xì)胞的受體活性不同，為不同地區(qū)和人群對冠狀病毒的易感性差異提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

目前,由新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染引起的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情仍然在全球蔓延，引起全世界對人冠狀病毒的廣泛關(guān)注。該病毒與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)、人類冠狀病毒NL63 (human coronavirus NL63，HCoV-NL63)均以ACE2作為受體進(jìn)入細(xì)胞^1-3。ACE2是具有高度遺傳多態(tài)性的基因之一^4,5，目前發(fā)現(xiàn)人群中ACE2基因有至少223個非同義突變（https://gnomad.broadinstitute.org/），這可能會影響其病毒受體的功能，進(jìn)而導(dǎo)致冠狀病毒傳播以及疾病嚴(yán)重程度的不同。研究人員首先根據(jù)三種冠狀病毒S蛋白和ACE2的結(jié)構(gòu)信息，挑選了12個位于或臨近結(jié)合界面上的單核苷酸突變（SNV）。通過表面等離子共振實(shí)驗(yàn)（SPR）發(fā)現(xiàn)SNV D355N與三種冠狀病毒刺突蛋白（spike，S）的結(jié)合均都不能被檢測到，而另外兩個SNVs: E37K和E329G對SARS-CoV和NL63的S蛋白結(jié)合能力明顯減弱。同時，研究者也利用模擬SARS-CoV-2和SARS-CoV病毒入侵的假病毒模型，評估12個ACE2 SNVs介導(dǎo)病毒進(jìn)入細(xì)胞的能力，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與SPR實(shí)驗(yàn)一致，含有D355N突變的S蛋白介導(dǎo)病毒進(jìn)入細(xì)胞的能力顯著下降。接下來，針對D355N、E37K和E329G三個變異，研究者采用體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)比較病毒受體的生物學(xué)活性(圖1)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果均表明ACE2 D355N的病毒受體活性顯著降低。該研究為解釋不同國家地區(qū)和人群對于新冠病毒感染性和致病性的差異提供了部分解釋。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生任文琳、復(fù)旦大學(xué)博士生朱云凱、清華大學(xué)生命學(xué)院博士生蘭君和藥學(xué)院博士生陳和地為并列第一作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁強(qiáng)研究員、復(fù)旦大學(xué)張榮研究員和清華大學(xué)生命學(xué)院王新泉教授為共同通訊作者。天津醫(yī)科大學(xué)周東明教授、清華大學(xué)藥學(xué)院田博學(xué)研究員、西湖大學(xué)吳建平研究員以及上海巴斯德所鐘勁教授等也對該研究提供了指導(dǎo)和幫助。該研究由國家自然科學(xué)基金、清華大學(xué)春風(fēng)基金、北京市自然科學(xué)基金等資助完成。

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原文鏈接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.01492-21

來源：清華大學(xué)