突觸是神經(jīng)元信號(hào)傳遞的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，由信號(hào)輸出的突觸前膜和信號(hào)輸入的突觸后膜組成。突觸前膜蘊(yùn)含大量包裹了神經(jīng)遞質(zhì)的突觸囊泡，這些囊泡聚集在突觸前膜的活性區(qū)，一旦動(dòng)作電位到達(dá)突觸前膜，停泊在活性區(qū)的突觸囊泡與細(xì)胞質(zhì)膜融合，神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突觸間隙，并被突觸后膜受體捕獲，從而實(shí)現(xiàn)信息的傳遞。UNC-104/KIF1A是驅(qū)動(dòng)蛋白kinesin-3家族的創(chuàng)始成員，負(fù)責(zé)將突觸囊泡及突觸囊泡前體從胞體運(yùn)輸至突觸前膜區(qū)域，最早是通過秀麗隱桿線蟲突變體遺傳篩選被鑒定出的。體外純化的UNC-104/KIF1A可沿微管向微管正端行進(jìn)，但動(dòng)力較低，速度較慢，因而科學(xué)家推測(cè)KIF1A以抑制和激活兩種狀態(tài)存在。然而，UNC-104/KIF1A在細(xì)胞內(nèi)如何激活及其自抑制狀態(tài)如何打破，尚不清楚。

中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所綜合運(yùn)用遺傳篩選、基因突變定點(diǎn)編輯、突觸囊泡運(yùn)動(dòng)軌跡追蹤、內(nèi)源UNC-104/KIF1A蛋白動(dòng)態(tài)檢測(cè)、體外純化蛋白生化活性分析、晶體結(jié)構(gòu)解析等技術(shù)手段，揭示UNC-104/KIF1A的motor domain和CC1結(jié)構(gòu)域通過分子內(nèi)結(jié)合抑制UNC-104/KIF1A活性的調(diào)控機(jī)制。當(dāng)motor domain與CC1結(jié)構(gòu)域結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)發(fā)生突變時(shí)，突觸囊泡正向運(yùn)輸加強(qiáng)，活化形式UNC-104/KIF1A蛋白增加。野生型UNC-104/KIF1A定位于胞體，傾向于活化狀態(tài)的突變形式UNC-104/KIF1A累積在神經(jīng)元軸突或軸突末端。晶體結(jié)構(gòu)解析表明，motor domain與CC1結(jié)合的解除，導(dǎo)致UNC-104/KIFA二聚體的形成。人類KIF1A驅(qū)動(dòng)蛋白發(fā)生突變引起不同的神經(jīng)功能障礙，包括30型遺傳性痙攣截癱和Ⅱ型遺傳性感覺自主神經(jīng)病等。KIF1A多數(shù)與疾病相關(guān)的突變位于motor domain，以往研究認(rèn)為這些疾病相關(guān)突變可能均是KIF1A功能缺失突變，是突觸囊泡不能運(yùn)輸至正確位置所致。該研究提示motor domain的一些突變可導(dǎo)致活性形式的UNC-104/KIF1A增加，這為相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)理的解析提供了新線索，并為相關(guān)疾病治療提供了新方向。

11月29日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在PLoS Genetics（DOI：10.1371/journal.pgen.1009940）上。中科院生物物理研究所參與該研究。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部、中科院的資助，并獲得上海同步輻射光源和遺傳發(fā)育所影像平臺(tái)的支持。

UNC-104/KIF1A驅(qū)動(dòng)蛋白活化機(jī)制

來源：中科院