2021年11月19日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院杜亞楠研究團隊?wèi)?yīng)邀在國際知名學(xué)術(shù)期刊“細胞生物學(xué)進展”（Trends in Cell Biology）發(fā)表題為“纖維化進程中的機械通訊”（Mechanical communication in fibrosis progression）的綜述文章，此文同時被收錄于Science Direct的《微系統(tǒng)和機械生物學(xué)》（Microsystems and Mechanobiology）論文集中。本文將作為Trends in cell biology期刊2022年1月刊封面文章。該文系統(tǒng)總結(jié)了近年來三種機械通訊范式（細胞-細胞外基質(zhì)，細胞-血流動力學(xué)，細胞-細胞外基質(zhì)-細胞，圖1）對各類器官組織（心臟、肝臟、肺）纖維化疾病進程調(diào)控作用的最新研究進展。同時，研究人員對構(gòu)建纖維化微環(huán)境的工程手段、預(yù)測與解析微環(huán)境內(nèi)力學(xué)調(diào)控通路的建模方法進行了系統(tǒng)總結(jié)，并在此基礎(chǔ)上提出潛在靶向生物力學(xué)機械通訊范式的新型纖維化疾病治療手段和策略。

全球工業(yè)化國家目前45%的死亡由纖維化疾病所致。纖維化是在損傷信號下組織修復(fù)與重塑的過程，涉及到細胞、胞外基質(zhì)和血流動力學(xué)等多種因素，可導(dǎo)致器官功能衰竭。纖維化過程中機械微環(huán)境的改變既是纖維化的結(jié)果，也是促進纖維化的原因。因此，細胞如何在與細胞外基質(zhì)和血流的互作過程中感受并傳遞生物力學(xué)信號是亟待深入探究的重要機制。

圖1.纖維化進展過程中的機械通訊范式

細胞外基質(zhì)的非線性力學(xué)特征是調(diào)控細胞功能的重要因素（圖2）。纖維化進展過程中細胞外基質(zhì)成分和粘彈性的變化可導(dǎo)致成纖維細胞的激活。具有高彈性與低粘性的胞外基質(zhì)可通過整合素-細胞骨架、TGFβ受體、機械力敏感離子門控通道-鈣離子-YAP/TAZ等力學(xué)信號通路增強α-SMA表達，促進細胞外基質(zhì)沉積與重塑，形成細胞外基質(zhì)與細胞間的雙向力學(xué)互作調(diào)控。

圖2 .細胞-細胞外基質(zhì)互作

微循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)細胞與血流動力學(xué)的交流互作對纖維化進程具有重要調(diào)控作用（圖3）。正常生理條件下，微循環(huán)系統(tǒng)處于低血壓、低剪切應(yīng)力的環(huán)境，有利于維持血管屏障完整性與物質(zhì)交換。由于纖維化過程中微血管數(shù)量、形態(tài)及細胞外基質(zhì)力學(xué)性質(zhì)的改變，微血管內(nèi)產(chǎn)生壓力、剪切力升高，牽張應(yīng)力異常，擾動流的血流動力學(xué)特征變化，激活離子門控通道、G-蛋白偶聯(lián)受體、糖萼、整合素等力學(xué)感受器與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，造成微血管內(nèi)皮細胞功能障礙，進一步導(dǎo)致成纖維細胞激活、免疫細胞激活、內(nèi)皮細胞間質(zhì)化、微血管血栓、血管屏障受損與通透性改變及血管新生等細胞功能及微環(huán)境變化，加劇血流動力學(xué)參數(shù)的異?；c纖維化發(fā)展，形成細胞-血流動力學(xué)間力學(xué)互作與纖維化的正反饋調(diào)節(jié)。

圖3. 細胞-血流動力學(xué)的互作

(A)微血管內(nèi)皮細胞所處的血流動力學(xué)微環(huán)境(B)異常血流動力學(xué)參數(shù)-微血管重塑-纖維化進展形成正反饋循環(huán)(C)纖維化進展過程中的早期血管新生與晚期血管退化(D)纖維化微環(huán)境內(nèi)血流動力學(xué)參數(shù)引起細胞力學(xué)傳導(dǎo)調(diào)控的力學(xué)感受器與胞內(nèi)通路

旁張力信號介導(dǎo)的細胞間機械通訊是一種纖維化發(fā)展蔓延過程中的新型細胞間通訊模式（圖4）。2017年杜亞楠課題組在‘Nature Materials’上首次報道了肝竇內(nèi)皮細胞血管化產(chǎn)生的機械力可通過膠原纖維傳導(dǎo)激活肝星形細胞從而促進肝纖維化的進程。該團隊2020年發(fā)表于‘PNAS’的研究進一步發(fā)現(xiàn)來源于不同組織（肝臟、心臟和皮膚）的成纖維細胞均可通過膠原纖維介導(dǎo)的旁張力信號導(dǎo)致臨近成纖維細胞的激活與纖維化區(qū)域的擴張蔓延。同時，在不同環(huán)節(jié)阻斷旁張力信號傳導(dǎo)為臨床干預(yù)纖維化疾病提供了新思路。近期，旁張力信號理論還被用于闡釋皮膚瘢痕疙瘩無法完成正常皮膚組織愈合導(dǎo)致持續(xù)擴張的病理機制(FASEB 2021)。

圖4.旁張力信號介導(dǎo)的細胞間機械通訊

構(gòu)建體外工程化微環(huán)境以模擬并解析纖維化擴張過程中的細胞與機械力通訊模式，對于深入理解疾病進程、開發(fā)針對性治療藥物具有重要意義（圖5）。本文系統(tǒng)總結(jié)了體外從二維到三維、由靜態(tài)至動態(tài)，實現(xiàn)基底力學(xué)性質(zhì)與培養(yǎng)液流體力學(xué)參數(shù)調(diào)節(jié)的工程化微環(huán)境，可用于研究纖維化過程中機械通訊解析和藥物篩選。同時，生理建模分析及理論預(yù)測的手段可輔助纖維化過程中生物力學(xué)參數(shù)測量、關(guān)鍵力學(xué)調(diào)控通路解析，助力基于力學(xué)交流互作范式的新型療法的開發(fā)。除此之外，本綜述中還展望了基于人類多能干細胞的組織工程、自動化微流體以及仿生材料等技術(shù)突破在體外重現(xiàn)纖維化組織（如肝血竇、心肌和肺泡）結(jié)構(gòu)空間異質(zhì)性的可能性；以及通過體外實驗和計算虛擬篩選靶向不同機械通訊模式以實現(xiàn)纖維化治療的潛在策略。

圖5. 研究與預(yù)測纖維化進展過程中機械通訊模式和力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的工程化微環(huán)境與理論模型

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心杜亞楠教授為本文通訊作者，清華PTN項目2017級博士生龍藝和2020級生物醫(yī)學(xué)工程系博士生牛宇迪為本文共同第一作者。2020級生物醫(yī)學(xué)工程系碩士生梁愷倪做出重要貢獻。本研究得到了國家自然科學(xué)基金（82061148010）、北京市自然科學(xué)技術(shù)委員會（JQ18022）的資助支持。

原文鏈接:

https://www.cell.com/trends/cell-biology/fulltext/S0962-8924(21)00203-8

DOI:https://doi.org/10.1016/j.tcb.2021.10.002

來源：清華大學(xué)