晝夜節(jié)律是一種普遍存在的內(nèi)源性計(jì)時(shí)系統(tǒng)（生物鐘），大約以24小時(shí)為一個(gè)周期。人體內(nèi)幾乎每個(gè)細(xì)胞都有自己的生物鐘，控制機(jī)體一系列的生物過程，對(duì)我們的健康發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

心臟也不例外。然而，現(xiàn)代社會(huì)對(duì)我們的健康和幸福帶來了許多挑戰(zhàn)，那些被認(rèn)為是司空見慣的事情，如上夜班、熬夜不睡和倒時(shí)差，已經(jīng)嚴(yán)重?cái)_亂了我們的生物鐘。越來越多的研究表明，生物鐘紊亂與心臟病存在關(guān)聯(lián)。但心臟時(shí)鐘功能紊亂與人類心臟病進(jìn)展有關(guān)的直接證據(jù)尚未被闡明。

細(xì)胞核受體Rev-erbα/β蛋白是生物鐘的關(guān)鍵組成部分，也是很多治療心臟病的藥物靶點(diǎn)。Rev-erbα是生物鐘調(diào)節(jié)基因，在維持晝夜節(jié)律準(zhǔn)確性中發(fā)揮著重要作用，它還負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)糖代謝和脂質(zhì)代謝等；Rev-erb通過調(diào)節(jié)心肌能量代謝影響心臟收縮功能。

北京時(shí)間1月18日，發(fā)表在心血管領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Circulation》（IF=29.69）上的一項(xiàng)最新研究中，來自美國貝勒醫(yī)學(xué)院、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院國家心血管病中心的研究人員揭示了Rev erbα/β在動(dòng)物模型和人類心臟病發(fā)展中的因果作用。

心肌細(xì)胞中的Rev erbα/β介導(dǎo)正常的代謝節(jié)律，這種節(jié)律使細(xì)胞在動(dòng)物靜息期更傾向于將脂質(zhì)作為能量來源。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員通過敲除小鼠心肌細(xì)胞中的Rev-erbα/β基因來研究其如何影響心臟代謝。他們發(fā)現(xiàn)，缺乏Rev-erbα/β基因會(huì)破壞晝夜節(jié)律，降低了心肌細(xì)胞在靜息期利用脂質(zhì)的能力，從而導(dǎo)致進(jìn)行性擴(kuò)張型心肌病，以及致命性心衰。

為了了解Rev-erbα/β是如何介導(dǎo)這種作用，研究人員分析了清醒和睡眠期間基因和蛋白質(zhì)的表達(dá)，以及一系列代謝物和脂質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)Rev-erbα/β僅在睡眠期間高度表達(dá)，其活性與脂肪和糖的代謝有關(guān)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，心臟對(duì)不同能量來源有不同的反應(yīng)，這取決于一天中的時(shí)間。在靜息期（人在夜間，小鼠在白天），心臟將從脂肪中釋放脂肪酸作為主要能量來源。在活躍期（人在白天，小鼠在夜間），心臟對(duì)膳食碳水化合物具有一定的抵抗力。如果沒有Rev-erbα/β，心臟會(huì)發(fā)生代謝紊亂，會(huì)在靜息期限制脂肪酸的使用，而在活躍期過度使用糖。

研究人員猜測，當(dāng)敲除Rev erbα/β基因的心臟在靜息期不能有效燃燒脂肪酸時(shí)，它們就沒有足夠的能量來跳動(dòng)，而能量缺乏可能會(huì)導(dǎo)致心臟發(fā)生變化，從而引起進(jìn)行性擴(kuò)張型心肌病。

已知脂肪酸的使用可以通過脂質(zhì)感應(yīng)代謝途徑來控制。研究人員假設(shè)，如果給敲除Rev-erbα/β基因的小鼠喂食更多脂質(zhì)，或許會(huì)激活脂質(zhì)感應(yīng)途徑，并克服缺陷，以使心臟能夠從脂質(zhì)中獲取能量，從而改善病情。

為了驗(yàn)證這一假設(shè)，研究人員給Rev-erbα/β基因敲除小鼠喂食高脂肪高糖或高脂肪飲食，類似于促進(jìn)肥胖和胰島素抵抗的人類飲食。

研究人員發(fā)現(xiàn)，高糖飲食部分緩解了小鼠的心臟缺陷，但高脂肪飲食沒有。

上述發(fā)現(xiàn)表明，心肌細(xì)胞中的Rev-erbα/β調(diào)控正常的代謝節(jié)律，在睡眠期間，心臟以脂質(zhì)作為能量來源。心臟細(xì)胞無法使用脂肪酸作為能量的代謝缺陷，是造成在敲除Rev-erbα/β小鼠中觀察到的大多數(shù)心臟功能障礙的原因。重要的是，心臟Rev-erb基因表達(dá)的時(shí)間模式改變與人類進(jìn)行性擴(kuò)張型心肌病嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，修復(fù)代謝缺陷有助于改善病情。

2、長期以來被認(rèn)是已知心衰臨床危險(xiǎn)因素的肥胖和胰島素抵抗在給定的時(shí)間窗內(nèi)可能通過在靜息期提供脂肪酸反而對(duì)心衰具有保護(hù)作用，即所謂的“肥胖悖論”。

3、藥理學(xué)可以幫助恢復(fù)發(fā)生變化的代謝途徑，但給藥時(shí)間必須與相應(yīng)代謝途徑的內(nèi)部晝夜節(jié)律保持一致。

總之，該研究進(jìn)一步證明了心臟時(shí)鐘紊亂在心肌病和心衰中發(fā)揮的因果作用。同時(shí)，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了時(shí)間療法的重要性，即根據(jù)晝夜節(jié)律安排藥物治療。

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056076