據(jù)柳葉刀最新研究結(jié)果顯示，全球有32.5%的人為當(dāng)前飲酒者，也就是全球有24億人飲酒，其中女性約占25%，男性約占39%，而中國(guó)是全球飲酒致死最多的國(guó)家，每年有70.9萬死于飲酒。

盡管在一小部分癌癥患者中免疫治療取得了巨大成功，但大多數(shù)結(jié)直腸癌患者對(duì)程序性細(xì)胞死亡受體1阻斷免疫治療均無反應(yīng)。迫切需要醫(yī)療，以闡明癌細(xì)胞如何逃避免疫反應(yīng)，并開發(fā)出新穎的方法來增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的功效。

近期，中山大學(xué)符立梧團(tuán)隊(duì)在Advanced Science發(fā)表題為“Aldehyde Dehydrogenase 2 Mediates Alcohol‐Induced Colorectal Cancer Immune Escape through Stabilizing PD‐L1 Expression”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)酒精可在體內(nèi)和體外誘導(dǎo)CRC細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡受體1的配體1（PD-L1）表達(dá)。該研究表明，暴露于酒精會(huì)誘導(dǎo)醛脫氫酶2（ALDH2）的表達(dá)，這是一種參與酒精代謝的關(guān)鍵酶，并且在鼠CRC模型和患者中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)水平較低。

有趣的是，CRC患者的腫瘤組織中ALDH2和PD-L1蛋白表達(dá)呈正相關(guān)。從機(jī)制上講，ALDH2通過與PD-L1的細(xì)胞內(nèi)部分發(fā)生物理相互作用并抑制由E3泛素連接酶Speckle型POZ蛋白介導(dǎo)的蛋白酶體依賴性降解來穩(wěn)定PD-L1蛋白的表達(dá)。重要的是，抑制ALDH2會(huì)降低CRC細(xì)胞中的PD-L1蛋白并促進(jìn)腫瘤浸潤(rùn)性T細(xì)胞的浸潤(rùn)，據(jù)推測(cè)可在小鼠CT26 CRC模型中顯著增強(qiáng)抗PD-1抗體的功效。這些發(fā)現(xiàn)突顯了ALDH2在促進(jìn)酒精介導(dǎo)的腫瘤逃脫免疫監(jiān)測(cè)和促進(jìn)腫瘤進(jìn)展方面所起的關(guān)鍵作用。

研究成果（圖源：Advanced Science）

流行病學(xué)證據(jù)表明，酗酒是結(jié)直腸癌（CRC）的最重要危險(xiǎn)因素之一。過量飲酒與免疫抑制有關(guān)，從而消除了針對(duì)腫瘤形成的免疫監(jiān)視。據(jù)報(bào)道，酒精會(huì)損害T細(xì)胞的功能和活化，并誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。但是，酒精介導(dǎo)T細(xì)胞功能障礙以促進(jìn)CRC免疫逃逸的確切機(jī)制尚不清楚。

程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）是駐留在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）表面上的關(guān)鍵抑制受體，當(dāng)與腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的主要配體PD-1 L1結(jié)合時(shí)，將促進(jìn)T細(xì)胞衰竭并鈍化免疫反應(yīng)?？筆D-1/抗PD-1 L1免疫檢查點(diǎn)封鎖療法通過與TILs上的抑制性PD-1受體或者是腫瘤細(xì)胞的PD-1 L1結(jié)合而破壞了PD-1/PD-1L的相互作用，并重新激活抗腫瘤T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。近年來，PD-1/PD-1L免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療CRC患者。

盡管PD-1/PD-L1阻斷免疫療法在一小部分癌癥患者中取得了巨大的成功，但許多患者仍然沒有反應(yīng)，而另一些患者由于適應(yīng)性耐藥而最終復(fù)發(fā)。為此，PD-L1在CRC中的過表達(dá)與免疫逃逸和不良預(yù)后有關(guān)。為了充分發(fā)揮抗PD免疫療法的潛力，已經(jīng)進(jìn)行了深入研究，闡明了這些從頭和適應(yīng)性耐藥的潛在機(jī)制，并確定了新策略。但是，對(duì)于CRC中PD-L1調(diào)控的機(jī)制知之甚少。

據(jù)報(bào)道PD-L1在口腔鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)與飲酒有關(guān)，但該機(jī)制尚不清楚。乙醛脫氫酶2（ALDH2）是參與酒精代謝的關(guān)鍵酶，它還將有毒的乙醛轉(zhuǎn)化為乙酸鹽。最近一項(xiàng)分析116例黑素瘤腫瘤的研究數(shù)據(jù)表明，ALDH2的高表達(dá)與良好的免疫治療反應(yīng)有關(guān)。有趣的是，據(jù)報(bào)道，飲酒會(huì)誘導(dǎo)ALDH2在腫瘤組織中的高表達(dá)。

在本研究中，酒精被證明可誘導(dǎo)CRC細(xì)胞中PD-L1表達(dá)。酒精暴露后，攜帶CRC腫瘤的小鼠對(duì)抗PD-1治療表現(xiàn)出更高的反應(yīng)。還發(fā)現(xiàn)飲酒可在CRC患者的小鼠和腫瘤組織中誘導(dǎo)ALDH2表達(dá)。此外，發(fā)現(xiàn)ALDH2可以促進(jìn)PD-L1蛋白的穩(wěn)定性。重要的是，已證明ALDH2抑制和PD-1/ PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑的組合可增強(qiáng)效應(yīng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤活性?？偠灾芯拷Y(jié)果表明，飲酒可以誘導(dǎo)ALDH2并隨后上調(diào)CRC中的PD-L1表達(dá)，從而使其免受免疫監(jiān)視。另外，ALDH2的抑制與抗PD-1療法的結(jié)合可被用作增強(qiáng)CRC患者尤其是酒精人群的免疫阻斷治療的新策略。

綜上所述，雖然大量證據(jù)顯示不喝酒對(duì)健康有益，但就算鐵證如山也依舊無法阻擋大量喝酒愛好者！與喝酒副作用相比，哪怕喝酒有一點(diǎn)正面作用，都是弊大于利。真的控制不住的話，那就一定要注意了：如果從不飲酒可以繼續(xù)保持；如果有飲酒習(xí)慣，那請(qǐng)保持規(guī)律適度的量。

總之，酒這個(gè)東西，能不喝就不要喝，少喝也傷身。從今天開始，為了自己的健康，大家盡力做到“滴酒不沾”吧，珍愛生命，遠(yuǎn)離酒精。

來源：iNature