常言道“人無壓力輕飄飄，一有壓力睡不好”。為啥有壓力會“睡不好”？其背后的機制是什么？會導致什么后果？

北京時間2022年1月22日凌晨0時，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所、深港腦科學創(chuàng)新研究院王立平團隊發(fā)表于Cell Press的最新研究成果，對這些問題進行了解答。

助理研究員曾渝婷、研究助理趙炳皓、在讀博士生陳善平為論文共同第一作者，王立平研究員為通訊作者。

圖1. 研究成果（圖源：Cell Press）

正常的睡眠包括快速眼動睡眠（rapid eye movement，REM）和非快速眼動睡眠（non-rapid eye movement，NREM）兩種狀態(tài)。當人處在快速眼動睡眠狀態(tài)時，會表現(xiàn)出眼球不停地左右擺動、心率加快、血壓升高、肌肉松弛等表現(xiàn)。大部分的夢也發(fā)生在快速眼動睡眠階段?？焖傺蹌铀咴?953年就已經(jīng)被觀測到，過去七十年以來，其機制和功能仍是不解之謎。在以往的臨床研究中，睡眠障礙與壓力、恐懼相關的精神疾病有高共患率，如抑郁癥和創(chuàng)傷后應激障礙等精神疾病中，都出現(xiàn)了顯著的快速眼動睡眠狀態(tài)的改變。但是由于快速眼動睡眠的機制和功能不清晰，很大程度上限制了我們深入理解與睡眠障礙共患的眾多精神疾病的發(fā)生和干預機制。

面對這一重要問題，團隊首次揭示了調控快速眼動睡眠與本能恐懼反應的“共享”神經(jīng)環(huán)路，此“共享”環(huán)路的發(fā)現(xiàn)揭示了快速眼動睡眠具有潛在“防御天敵”功能，為精神疾病中快速眼動睡眠的失調提供了可能的解釋，為睡眠障礙及本能恐懼失調相關精神疾病共患病的診斷與治療提供了可能的靶點。

“睡不好”與本能防御的天性有關

人們常說，一夜無夢是為“睡得好”，而做了噩夢或失眠則被認為“睡不好”。做夢是在睡眠階段的一個正常的生理現(xiàn)象，要理解夢的發(fā)生，則需要先了解睡眠結構。

1966年，美國的心理生理學家Frederick Snyder提出快速眼動睡眠可能扮演“哨兵功能”的假說，該假說認為周期性的快速眼動睡眠后常伴隨著短暫的覺醒，使得動物能夠檢測環(huán)境中的危險，然而這一假說并未能提供實驗證據(jù)支持。

一直以來，王立平團隊致力于進行動物本能恐懼防御行為神經(jīng)機制研究，針對該假說，研究團隊設計了相關實驗以研究睡眠階段是否能夠激發(fā)本能防御行為，以響應天敵的威脅，并探索背后的神經(jīng)機制。

狐貍是小鼠的天敵，在清醒狀態(tài)下，狐貍尿液氣味（TMT）可以迅速引起小鼠的本能恐懼逃避行為。研究人員在快速眼動睡眠階段給予小鼠TMT刺激，發(fā)現(xiàn)小鼠醒來的速度顯著比在非快速眼動睡眠階段給予刺激要更快。而用聞起來像肉桂面包味的香氣和臭雞蛋氣味的氣體刺激小鼠都沒有這種效果。這說明快速眼動睡眠能夠特異性地響應天敵刺激。

有壓力“睡不好”背后的神經(jīng)機制

綜合使用團隊自主研發(fā)的小動物眼動監(jiān)測、以及內窺鏡單神經(jīng)元成像、化學遺傳學調控等方法，團隊發(fā)現(xiàn)相比非快速眼動睡眠，在快速眼動睡眠期間給予動物天敵氣味刺激能夠更快喚醒小鼠，提示快速眼動睡眠具有潛在“防御天敵”的功能，并且成功解析了一條小鼠大腦中從丘腦底核（medial subthalamus nucleus, mSTN）促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone , CRH）神經(jīng)元投射到外側蒼白球（lateral globus pallidus, LGP）的神經(jīng)環(huán)路，該神經(jīng)環(huán)路調控了快速眼動睡眠下對天敵刺激的響應。

研究團隊發(fā)現(xiàn)該神經(jīng)環(huán)路中的CRH神經(jīng)元不僅在維持快速眼動睡眠穩(wěn)定性中發(fā)揮著重要的作用，并且對天敵危險信息特別敏感。抑制這群神經(jīng)元減少了快速眼動睡眠的長度，但在天敵刺激下小鼠醒來的更慢。在動物覺醒情況下，這群神經(jīng)元同樣參與對天敵恐懼刺激的調節(jié)。

這為快速眼動睡眠可能扮演“哨兵功能”的假說提供了實驗證據(jù)，并為該假說提供了神經(jīng)機制上的解釋。

圖2. mSTN-CRH-LGP神經(jīng)環(huán)路調控快速眼動睡眠和防御行為。（圖源：科研團隊供圖）

“盡管本能防御的天性可能是‘睡不好’的原因之一，然而隨著社會的演進與發(fā)展，人類并不需要應對自然狀況下的天敵。原本保守的天敵防御環(huán)路可能被應用于應對社交壓力等外界刺激。同樣，噩夢的發(fā)生、外界壓力、不當?shù)乃咦藙荨⒓膊顟B(tài)等都會影響人的睡眠”，論文第一作者曾渝婷表示，長期睡眠問題下會導致心理健康受到影響，甚至造成抑郁癥等精神疾病的發(fā)生。

為精神類疾病治療找到潛在靶點

如果說快速眼動睡眠的功能與逃避天敵有關的話，那么長期天敵壓力應激下小鼠是否會發(fā)生快速眼動睡眠結構的變化？

對此，研究人員使用大鼠對小鼠進行慢性長期壓力模擬實驗，發(fā)現(xiàn)在長期壓力應激下，小鼠的快速眼動睡眠結構顯著改變，表現(xiàn)為快速眼動睡眠時間的延長以及睡眠的片段化。使用化學遺傳學的方式，抑制小鼠的CRH神經(jīng)元活性則消除了小鼠的快速眼動睡眠結構的變化。

“同一群神經(jīng)元同時調控睡眠和本能防御行為，而不是進化出兩套相對獨立的神經(jīng)調控網(wǎng)絡，這在演化上講是極其重要的。我們可以假設，在自然選擇中機體對現(xiàn)有神經(jīng)環(huán)路進行‘共享’優(yōu)化從而提高信號傳導和能量使用的效率，而不是去選擇代謝上更耗費資源的方案，例如選擇截然不同的兩個環(huán)路。換句話說，進化就像是建筑師在古老的建筑上進行加工，而不是從零開始重新設計一個建筑” ，論文通訊作者王立平表示。

復旦大學基礎醫(yī)學院副院長、藥理學系主任黃志力表示，此項研究也提示了這一“共享”神經(jīng)環(huán)路可能是帕金森病人接受丘腦底核深部腦刺激治療時造成抑郁情緒和睡眠狀態(tài)改變的原因，為共患睡眠障礙及本能恐懼失調相關精神疾病的治療提供了潛在靶點。

中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學教授胡志安表示，過去半個世紀以來，人們對快速眼動睡眠的功能一直不確定。該研究提示快速眼動睡眠重要功能之一是“在保持睡眠的同時，使個體具備對環(huán)境威脅保持警覺和反應的能力”。這是一個非常有價值的科學發(fā)現(xiàn)，有望拓展人們對睡眠功能機制的認知，并為理解睡眠障礙的機理提供重要的科學依據(jù)。

參考資料：

[1]Tseng YT, Zhao B, Chen S, et al. The subthalamic corticotropin-releasing hormone neurons mediate adaptive REM-sleep responses to threat. Neuron. 2022 Jan 13:S0896-6273(21)01088-6. doi: 10.1016/j.neuron.2021.12.033. Epub ahead of print. PMID: 35065715.

來源：中國生物技術網(wǎng)微官