快速抗抑郁化合物作用示意圖 受訪者供圖

1月28日，《科學》發(fā)表中科院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）研究員汪勝團隊和上?？萍即髮WiHuman研究所程建軍團隊的合作研究成果。研究人員設計出以致幻劑靶點結構為導向的新型快速抗抑郁化合物，這為研制新一代非致幻快速長效抗抑郁藥物指明了方向。

抑郁癥是種常見心理疾病，患者往往表現(xiàn)出情緒低落、意志消沉，嚴重者甚至產生自殺傾向。世界衛(wèi)生組織（WHO）2019年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球有超過3.5億抑郁癥患者，近十年來患者增長約18%，其中我國患抑郁癥人數(shù)超過9500萬。

有數(shù)據(jù)表明，近半自殺行為發(fā)生在抑郁癥患者中。但目前市售的傳統(tǒng)抗抑郁藥物需要長達數(shù)周甚至數(shù)月后才能起效，且對三分之一的重度抑郁癥患者病情無改善作用。因此，研發(fā)安全有效的抗抑郁癥新型藥物尤為重要。

近年來，致幻劑在抑郁癥治療方面展現(xiàn)了一定的潛能。2019年，從“神奇蘑菇”中提取的一類天然致幻劑——裸蓋菇素（Psilocybin）被美國食品藥品監(jiān)督管理局認定為治療重度抑郁癥和藥物抵抗性抑郁癥的重要方法。二期臨床研究結果表明，裸蓋菇素在一天內可以極大改善抑郁癥患者的癥狀，且效果可持續(xù)3個月以上。

“但致幻劑的副作用極大限制了它們的臨床應用?！蓖魟賹Α吨袊茖W報》說，“因此，科學家一直在尋找非致幻，且能快速起效的新型抗抑郁藥物?！?/p>

汪勝解釋說，裸蓋菇素在人體內被代謝為脫磷酸裸蓋菇素（Psilocin），進一步與血清素2A受體結合發(fā)揮作用。研究人員通過結構解析發(fā)現(xiàn)，脫磷酸裸蓋菇素除了先前預測的與血清素2A受體的經典結合模式之外，存在另一種受脂質調控的結合模式，而第二種結合模式，對激動劑偏好性激活血清素2A受體下游β-arrestin信號至關重要。

進一步實驗結果表明，血清素2A受體的G蛋白和β-arrestin兩條下游信號通路的激活效率與致幻劑的致幻效果密切相關。

“這表明，經典結合模式是裸蓋菇素致幻效果的關鍵。第二種結合模式是其起到治療效果的關鍵?！蓖魟僬f。

基于第二種結合模式，研究設計并合成了系列血清素2A受體β-arrestin信號的偏好性激動劑。小鼠行為學研究表明，該化合物在小鼠實驗中不產生明顯致幻作用，但其有與致幻劑相似的抗抑郁作用。

該研究深入闡明了致幻劑分子的作用機制，為開發(fā)新型快速、長效抗抑郁藥物設計提供了重要思路，為非致幻受體激動劑的設計提供了重要的指導作用。

“需要指出的是，化合物并不等同于藥品?！?汪勝說，“科研人員還需要進行大量的實驗驗證，并在長效性方面進行更深入的研究，爭取早日使其成為造?；颊叩乃幤??！?/p>

相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.abl8615

來源：《科學》、《中國科學報》