近日，復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科教授邵志敏、江一舟領(lǐng)銜團隊成功繪制出當前世界上最大規(guī)模的三陰性乳腺癌代謝物圖譜，優(yōu)化了既往分型標準，為三陰性乳腺癌的精準個體化治療提供新方向。此外，研究團隊還針對目前療效最差的兩個三陰性乳腺癌亞型，提出對代謝通路中的關(guān)鍵代謝物鞘氨醇-1-磷酸和N-乙酰-天冬-谷氨酸的合成進行抑制，有望成為此類乳腺癌的精準靶向治療的潛在策略。相關(guān)論文發(fā)表在《細胞研究》上。

新分型尋求治療靶點

三陰性乳腺癌是乳腺癌的一種亞型，約占所有乳腺癌人群的15%。因惡性程度高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風險大、缺少精準治療靶點，三陰性乳腺癌又被稱為“最兇”乳腺癌。

據(jù)介紹，“雌激素受體”“孕激素受體”“HER2”是三種目前乳腺癌治療最具臨床意義的細胞分子，常常作為乳腺癌精準治療的靶點，而三陰性乳腺癌因為這三種細胞分子表達均為陰性而得名。這種“三陰”特性也使得三陰性乳腺癌的治療手段和療效均劣于其他乳腺癌亞型。

為尋求三陰性乳腺癌精準診療策略，該研究團隊于2019年在國際上率先繪制出全球最大三陰性乳腺癌多組學圖譜，并據(jù)此提出三陰性乳腺癌“復(fù)旦分型”， 將三陰性乳腺癌分為了4個不同的亞型：免疫調(diào)節(jié)型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質(zhì)型；并針對每個亞型鑒定了一些潛在的治療靶點。

在隨即開始的名為“FUTURE（未來）”的“傘形”臨床研究中，研究團隊對前期研究發(fā)現(xiàn)進行驗證，通過對不同“復(fù)旦分型”精準施治，突破了既往難治性三陰性乳腺癌患者“無藥可醫(yī)”的困境，將“無藥可治”的多線治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌治療有效率從10%提高到29%。

但同時，研究團隊也發(fā)現(xiàn)，部分前期鑒定的靶點療效未達預(yù)期，比如腔面雄激素受體型和基底樣免疫抑制型療效較差，不良反應(yīng)較多。因此，研究團隊不斷對這部分療效差的亞型深化研究，嘗試尋找新的治療靶點，為三陰性乳腺癌患者帶來更好的療效。

（研究團隊供圖）

進一步細分亞型有助治療

相比正常細胞，癌細胞為確?？焖僭鲋?，需要消耗更多的營養(yǎng)和能量，因此腫瘤細胞代謝呈現(xiàn)與正常細胞明顯不同的特征，這一特征也常常成為腫瘤學家們研究的重要方向。

為此，研究團隊嘗試從腫瘤代謝的角度來對三陰性乳腺癌進一步研究，特別是那些療效較差的亞型，以發(fā)現(xiàn)更多特異靶點，優(yōu)化三陰性乳腺癌的精準治療策略。

他們首先通過大量數(shù)據(jù)的綜合分析，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌的代謝基因特征在不同樣本中存在顯著差異。多種生物信息學算法計算的結(jié)果提示，根據(jù)代謝基因的差異可以將三陰性乳腺癌分成三個代謝亞型，分別為脂質(zhì)合成型、糖酵解型以及混合型。每種代謝亞型可采用不同的治療手段，并可能在未來推向臨床。

前期關(guān)于代謝基因的研究，提示了三陰性乳腺癌具有顯著的代謝紊亂，有進一步深入研究的必要。

為此，研究團隊通過對330例三陰性乳腺癌樣本和部分配對癌旁組織進行極性代謝組和脂質(zhì)代謝組的檢測，最終繪制出當前世界最大規(guī)模的三陰性乳腺癌代謝物圖譜，系統(tǒng)性解析了三陰性乳腺癌的代謝組特征：磷脂和鞘脂等多種脂質(zhì)顯著上調(diào)，糖基化相關(guān)代謝物堆積。代謝特征與腫瘤基因組的改變密切相關(guān)。

基于此，“我們根據(jù)代謝物特征可將三陰性乳腺癌進一步分成三個類型：鞘脂富集型，氧化代謝物和糖基化代謝物富集型和低代謝紊亂型。代謝物分型與前期代謝基因分型有一定吻合度。”邵志敏說，根據(jù)代謝物特征可以將“復(fù)旦分型”中基底樣免疫抑制亞型進一步分為兩種類型。

研究指出，這兩種細分后的亞型預(yù)后明顯不同，可以更精準“鎖定”基底樣免疫抑制亞型三陰性乳腺癌中真正“高?！钡幕颊呷后w，有助于尋找三陰性乳腺癌新的潛在代謝治療靶點；另一種腔面雄激素受體亞型與鞘脂富集的代謝物亞型重合度較高，具有顯著的神經(jīng)酰胺類脂質(zhì)堆積的特征，可能從中挖掘治療靶點。

（研究團隊供圖）

腫瘤代謝視角有“新機”

“腔面雄激素受體型和基底樣免疫抑制亞型三陰性乳腺癌是‘FUTURE（未來）’研究中療效較差或副反應(yīng)比較大的類型，我們希望通過腫瘤代謝視角開展研究，優(yōu)化三陰性乳腺癌診療策略，”江一舟表示，三陰性乳腺癌代謝物圖譜的繪制，為捕捉這類亞型乳腺癌的有效靶點奠定了基礎(chǔ)。

在對“高?！被讟用庖咭种苼喰腿幮匀橄侔┑难芯恐?，研究團隊發(fā)現(xiàn)，N-乙酰-天冬-谷氨酸在谷氨酸代謝網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用。通過抑制該物質(zhì)合成，可有效抑制腫瘤的生長。

此外，在對另一種療效較差的腔面雄激素受體型三陰性乳腺癌的代謝研究中，也取得了顯著進展。利用研究團隊建立的類器官平臺和復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院動物實驗平臺，研究人員通過一系列生物模型證實，靶向鞘氨醇-1-磷酸的合成或可成為針對腔面雄激素受體型三陰性乳腺癌的靶點。

“腫瘤代謝視角下的相關(guān)研究成果有效豐富了三陰性乳腺癌研究的內(nèi)涵，鞏固了‘臨床問題-科學研究-臨床實踐’的研究閉環(huán)，”邵志敏表示，未來，研究團隊不斷探索為乳腺癌患者提供更精確的治療策略，讓延長三陰性乳腺癌患者的生存期不再只是夢想。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41422-022-00614-0

來源：《細胞研究》