什么是mRNA疫苗?

mRNA，即信使RNA (或信使核糖核酸)，是由DNA的一條鏈作為模板轉(zhuǎn)錄而來的、攜帶遺傳信息能指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的一類單鏈核糖核酸，利用脂質(zhì)體將mRNA運輸?shù)饺祟惣毎锌梢詫崿F(xiàn)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)表達。

mRNA疫苗即利用這一原理，將表達抗原靶標的mRNA導(dǎo)入人體，并在體內(nèi)表達出蛋白并刺激機體產(chǎn)生特異性免疫學(xué)反應(yīng)，從而使機體獲得免疫保護。

mRNA疫苗是如何保護人體不受新冠病毒感染的？

新冠病毒入侵人體機理：作為新冠病毒入侵人體關(guān)鍵蛋白的S蛋白，可以識別人類呼吸道上皮細胞上的ACE2蛋白，并與之相互作用，從而打開新型冠狀病毒入侵人體的大門。

新冠mRNA疫苗將編碼新冠病毒刺突糖蛋白 (S蛋白) 的mRNA直接注射進入體內(nèi)，能夠在人體內(nèi)合成S蛋白，通過模擬病毒感染刺激機體產(chǎn)生抗體，從而激活體內(nèi)免疫反應(yīng)以對抗新型冠狀病毒。

實際的臨床數(shù)據(jù)和免疫應(yīng)答效果如何呢？

Theocharis G. Konstantinidis博士等學(xué)者以510名mRNA疫苗 (BNT162b2 Pfizer/BioNTech) 的接種者為研究對象，通過定量測定針對新冠病毒的抗體水平 (如圖1所示)，評估了該疫苗的免疫原性[1]。99.6%的受試者在接種兩針以后體內(nèi)檢測到了新冠抗體。相比于未感染過新冠病毒的受試者群體，該疫苗在受過感染的受試者群體中免疫應(yīng)答更強。

圖1. mRNA疫苗的免疫原性。(A) 接種疫苗后的抗體水平。對照組與新冠患者的比較。(B) 新冠患者接種疫苗前后的抗體水平。(C) 無癥狀人群與全身性不良事件 (發(fā)熱) 人群接種疫苗后的抗體水平。

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此外，免疫原性與全身癥狀存在關(guān)聯(lián)性，例如接種疫苗后發(fā)燒的個體對刺突蛋白有更強的免疫反應(yīng)；與發(fā)燒的個體相比，接種疫苗后無癥狀的個體產(chǎn)生的抗體水平較低?？梢娊臃N疫苗后個體體內(nèi)會產(chǎn)生非常高水平的抗S蛋白新冠病毒抗體。另外David San Segundo博士等學(xué)者研究了該疫苗的特異性免疫應(yīng)答[2]，測量了特異性抗體的產(chǎn)生和特異性T細胞應(yīng)答的發(fā)展 (如圖2所示)。

圖2. T-特異性 SARS-CoV-2 疫苗評估。第一劑和第二劑接種后，記憶輔助性T細胞（THMEM） (A)、記憶輔助性T細胞1（TH1MEM） (B) 記憶外周T濾泡輔助細胞（pTFH） (C) 的頻率變化。用Kruskal-Wallis檢驗方法比較(A–C)圖的中位數(shù)，其中 * 表示p<0.05 和 *** 表示 p<0.0001。

作者以52名接種了相同批次的mRNA疫苗 (BNT162b2 Pfizer-BioNTech) 的醫(yī)護人員 (中位年齡42.5歲，四分位數(shù)范圍30.5-54.2；41名為女性 (78.8%)) 為研究對象，研究發(fā)現(xiàn)BNT162b2免疫誘導(dǎo)CD4+T_H1和T_FH抗S特異性反應(yīng)，其表達水平在第二劑疫苗接種后更高。還確定了第一次和第二次給藥后相似的B細胞 (體液) 特異性反應(yīng)。此外，在第二次接種后30天，T_H1、pT_FH和開關(guān)記憶細胞顯著增加。

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mRNA疫苗接種后的副作用如何呢？

來自捷克和斯洛伐克的Abanoub Riad等學(xué)者調(diào)查了洛伐克醫(yī)護人員接種mRNA疫苗 (BNT162b2 Pfizer/BioNTech) 后的副作用 (如圖3所示)[3]。

圖3. 2021年2到3月接種BNT162b2后，不同性別的斯洛伐克醫(yī)護人員經(jīng)歷的副作用 (n = 522) 。*顯著性水平p<0.05。

研究表明，大多數(shù)接種該疫苗的斯洛伐克醫(yī)護人員 (91.6%) 報告了至少一種副作用。與之前的III期和IV期研究一致，注射部位疼痛是最常見的局部副作用，疲勞、頭痛、肌肉疼痛和寒戰(zhàn)是最常見的全身性副作用。報告的副作用性質(zhì)溫和 (99.6%)，不需要醫(yī)療護理且持續(xù)時間很短，因為大多數(shù) (90.4%) 在三天內(nèi)得到解決。女性和年輕人 (18-30歲) 更有可能報告接種疫苗后的副作用；這一發(fā)現(xiàn)也與世界各地最近報道的情況一致。慢性病和藥物治療在疫苗接種后副作用發(fā)生率和強度中的作用需要在大量人群中進行進一步的深入調(diào)查。未來關(guān)于新冠病毒疫苗安全性的研究應(yīng)受益于標準化的執(zhí)行和報告方法，以促進不同疫苗的交叉比較。

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對于自身免疫疾病患者，透析患者，心血管病患者等特殊人群，mRNA疫苗安全嗎？

來自羅馬尼亞卡羅爾·達維拉醫(yī)藥大學(xué)的Larisa Pinte教授團隊發(fā)表了題為“新冠疫苗不會增加自身免疫性疾病和免疫介導(dǎo)性疾病患者的發(fā)病風(fēng)險”的文章，旨在評估在接種新冠疫苗后6個月的隨訪期內(nèi)疾病暴發(fā)的潛在風(fēng)險[4]。作者通過對比分析患有自身免疫性/免疫介導(dǎo)性疾病的623名患者，在接種疫苗 (接種的新冠疫苗86%為mRNA疫苗 (BNT162b2 Pfizer/BioNTech)) 和未接種疫苗情況下，疾病爆發(fā)的風(fēng)險高低。研究并未發(fā)現(xiàn)接種新冠疫苗會增加自身免疫/免疫介導(dǎo)性疾病爆發(fā)的風(fēng)險，即患有此類疾病的患者無需對接種新冠疫苗有額外的擔(dān)憂。

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格但斯克醫(yī)科大學(xué)Bogdan Biedunkiewicz等學(xué)者對mRNA疫苗BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) 在透析患者中的安全性和耐受性 (如圖4所示) 進行評估[5]。研究通過對190例透析患者 (169例接受血液透析治療，21例接受腹膜透析治療) 和160位無慢性腎臟疾病的接種者進行隊列評估。

圖4. COViNEPH項目：mRNA COVID-19疫苗BNT162b2在透析患者中的安全性和耐受性。

結(jié)果表明，該mRNA疫苗對透析患者安全且耐受良好。這項研究對腎病學(xué)界解決患者疑慮、減少疫苗延遲接種有一定的參考價值。

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來自日本藤田健康大學(xué)研究生院健康科學(xué)研究科的成瀨博之教授團隊對mRNA疫苗BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) 在心血管疾病患者中的免疫原性做了一項調(diào)查研究[6]。文章以85名心血管病患者和179名醫(yī)護人員 (HCW) 為研究對象，測量了針對新冠病毒上的刺突糖蛋白的受體結(jié)合區(qū)的抗體 (RBD-IgG)。分別在第一劑疫苗接種前，第一劑疫苗接種后兩周，第二劑疫苗接種后兩周時，從患者和醫(yī)護人員收集血液樣本 (如圖5所示)。

圖5. 抗體滴度的分布。心血管疾病患者 (紅框) 和醫(yī)護人員 (藍框) 疫苗接種前、第一次和第二次疫苗接種后，靶向SARS-CoV-2病毒刺突蛋白受體結(jié)合域的體液定量IgG。這些點描繪了抗體水平。方框代表四分位距，方框中的水平線代表中位數(shù)。

分析結(jié)果表明，與醫(yī)護人員相比，心血管病患者在第一劑后14天對該疫苗的血清學(xué)反應(yīng)明顯較差。第二劑后14天心血管病患者的中位RBD-IgG滴度顯著低于醫(yī)護人員。在多變量分析中，心血管病患者與首次疫苗接種后的血清陽性率和第二次疫苗接種后的RBD-IgG滴度顯著相關(guān)?？梢姡难懿』颊呖赡軐π鹿趍RNA疫苗的體液反應(yīng)較差，需要密切監(jiān)測，并需要更早地接種疫苗加強針，以確保更強的免疫力和預(yù)防感染。

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接種了mRNA疫苗，免疫效果能堅持多久？

2021年十月Science發(fā)表了美國賓夕法尼亞大學(xué)E. John Wherry教授關(guān)于mRNA疫苗對新冠病毒及其值得關(guān)注的變異體產(chǎn)生持久免疫記憶的研究，旨在全面地了解mRNA疫苗接種后免疫記憶的軌跡和持久性，以及免疫反應(yīng)如何受到當前變異病毒的影響[7]。本研究從61名接受兩種新冠mRNA疫苗BNT162b2（Pfizer-BioNTech）或mRNA-1273的個體中收集了接種前后6個月的348個縱向樣本。作者通過對樣本數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)個體體內(nèi)抗體水平隨著時間從峰值逐漸下降，但在接種疫苗6個月時仍然可以在大多數(shù)受試者中檢測到抗體，在接種疫苗3–6個月，個體體內(nèi)的產(chǎn)生功能性記憶B細胞并呈現(xiàn)增加趨勢。mRNA疫苗接種進一步誘導(dǎo)抗原特異性CD4+和CD8+T細胞，早期CD4+T細胞反應(yīng)與長期體液免疫相關(guān)。在先前存在免疫力的個體中，對疫苗接種的反應(yīng)主要在于增加抗體水平，而不會顯著改變抗體衰變率。在新冠mRNA疫苗接種后可產(chǎn)生多組分免疫記憶，即使抗體下降，記憶B和T細胞反應(yīng)仍然持久。免疫記憶對變異病毒有效，并在抗原再暴露時產(chǎn)生高效的回憶反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，在mRNA疫苗接種后至少6個月內(nèi)，可對新冠病毒及其變異體產(chǎn)生強勁的細胞與體液免疫記憶。

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對變異病毒，mRNA疫苗還有用么？

隨著新冠病毒變異體 (VOCs) 的演變，尤其是目前最具傳播性的奧密克戎 (Omicron) 變體和最具疫苗抗性的貝塔 (Beta) 變體的出現(xiàn)，新冠預(yù)防面臨新的問題及挑戰(zhàn)，即當前的新冠疫苗是否可以預(yù)防變異病毒？以及是否需要變體特異性疫苗？美國國立衛(wèi)生研究院國家過敏和傳染病研究所疫苗研究中心Barney S. Graham教授團隊評估了實驗室合成的mRNA-1273疫苗初次接種的恒河猴的免疫反應(yīng)，并在大約6個月后用同源mRNA-1273或異源mRNA-1273.β作加強免疫，后者采用了B.1.351 Beta變體的棘突蛋白序列[8]。在加強免疫后，樣本對所有變異病毒的中和抗體反應(yīng)均有增強并至少持續(xù)8周。加強免疫后9周，動物接受新冠Beta變體的感染。在所有接受加強免疫的動物中，病毒復(fù)制在支氣管肺泡灌洗中低至檢測不到，并且在鼻拭子中顯著減少，這表明可能需要加強疫苗接種以維持免疫力和保護。

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自2021年8月23日，美國FDA正式批準了mRNA疫苗以來，mRNA疫苗的臨床效果及副作用的研究還在繼續(xù)，畢竟我們需要至少五年時間的測試和研究才能全面了解mRNA疫苗的風(fēng)險。隨著Omicron變體席卷全球，人們發(fā)現(xiàn)新冠病毒似乎向著增強傳染性，減少致命性的方向進化以逃避免疫系統(tǒng)。希望隨著加強疫苗的普及和病毒變異體致命性的減弱，2022的春節(jié)是最后一個抗疫的春節(jié)。

參考文獻

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來源：MDPI