疼痛治療是全球最大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)之一。在慢性疼痛治療中，嗎啡阿片類藥物具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果，但也有耐受及痛覺(jué)超敏等副作用，非甾體類抗炎藥雖廣泛用于慢性炎性疼痛治療，但鎮(zhèn)痛效果不理想。發(fā)現(xiàn)和確證新的鎮(zhèn)痛靶標(biāo)，從源頭上驅(qū)動(dòng)抗炎鎮(zhèn)痛新藥研發(fā)是慢性炎性痛治療的巨大需求。華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授陽(yáng)懷宇課題組聚焦于小分子驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)精神疾病新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和確證研究，發(fā)展了基于動(dòng)態(tài)構(gòu)象的小分子設(shè)計(jì)方法，用于解決離子通道活性小分子發(fā)現(xiàn)這一世界級(jí)難題。近日，該課題組攜手四川大學(xué)華西醫(yī)院研究員蔣若天團(tuán)隊(duì)，在《細(xì)胞研究》發(fā)表論文，首次報(bào)道了電壓門控質(zhì)子通道（Hv1）是治療慢性疼痛的新靶標(biāo)。

Hv1屬于電壓門控離子通道超家族，也是結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的電壓門控離子通道之一。過(guò)去10年里，所有針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)Hv1的研究中，大多局限于小膠質(zhì)細(xì)胞。本研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Hv1在小鼠背根神經(jīng)節(jié)（DRG）神經(jīng)元中表達(dá)，并且在急、慢性炎癥刺激或神經(jīng)元過(guò)度興奮后，Hv1表達(dá)出現(xiàn)顯著性上調(diào)。在人皮膚神經(jīng)末梢組織中，也發(fā)現(xiàn)Hv1的表達(dá)。

“這一發(fā)現(xiàn)提示Hv1或具有新的神經(jīng)生物學(xué)功能?！标?yáng)懷宇對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)，“我們利用新的抑制劑和特異性敲減策略，分離、鑒定和評(píng)估了正常與炎癥條件下 DRG 神經(jīng)元上Hv1 介導(dǎo)的質(zhì)子電流，發(fā)現(xiàn)在炎癥狀態(tài)或神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)下，Hv1介導(dǎo)的質(zhì)子電流均顯著上調(diào)。意外的是，Hv1在神經(jīng)元中質(zhì)子電流特性與其在小膠質(zhì)細(xì)胞中的電流特性在動(dòng)力學(xué)方面有顯著差異。”

為了進(jìn)一步驗(yàn)證Hv1參與了慢性炎癥及疼痛的發(fā)展，在動(dòng)物水平實(shí)驗(yàn)中，研究人員聯(lián)合藥理、Hv1全基因敲除及DRG神經(jīng)元Hv1特異性敲減的手段，發(fā)現(xiàn)抑制Hv1可以有效緩解病理性疼痛，改善炎癥狀況。

論文審稿人認(rèn)為，該研究首次報(bào)道了Hv1在神經(jīng)系統(tǒng)中新的細(xì)胞類型中的新功能，并開發(fā)了首批具有良好選擇性且具有in vivo應(yīng)用潛力的Hv1抑制劑，并結(jié)合其他手段，揭示了Hv1可能是潛在的慢性疼痛治療及改善嗎啡引起的不良反應(yīng)的新靶標(biāo)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41422-022-00616-y

來(lái)源：《細(xì)胞研究》