全球癌癥疫苗研究已有近20年的歷史，目前在ClinicalTrials.gov注冊(cè)Cancer Vaccine的臨床研發(fā)項(xiàng)目累計(jì)多達(dá)1638項(xiàng)，但是迄今為止還沒有特別成功的治療性腫瘤疫苗面世。2010年4月，Dendreon公司的Provenge 是首個(gè)且目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)上市的治療性癌癥疫苗，用于治療晚期前列腺癌。遺憾的是，由于療效有限且研發(fā)這個(gè)產(chǎn)品的公司經(jīng)營(yíng)不善，公司幾經(jīng)轉(zhuǎn)手后已經(jīng)被中國(guó)公司三胞集團(tuán)收購(gòu)。

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尋找新的腫瘤特異性抗原或打開了靶向癌癥治療的大門

圖片來(lái)源：Parker institute

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新生抗原是腫瘤組織中的突變多肽，同時(shí)具有很強(qiáng)的腫瘤特異性和很高的免疫原性。如果基于新生抗原的腫瘤藥物研制成功，不僅可以避免現(xiàn)有腫瘤藥物的毒性問(wèn)題，而且可以實(shí)現(xiàn)更好的療效。不少生物醫(yī)藥的資本已經(jīng)開始關(guān)注這一新興技術(shù)。目前進(jìn)入臨床一期的企業(yè)階段基本都在A輪之后，融資額度在5000萬(wàn)美金左右。而在nature上發(fā)表引起熱議文章的Catherine Wu和Ugur Sahin教授成立的公司，初始融資額度更是分別達(dá)到1.06和2.7億美元。

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根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)可以發(fā)現(xiàn)，通過(guò)幾十年的發(fā)展，科研文章和相關(guān)專利在2015年開始呈現(xiàn)爆發(fā)式的增長(zhǎng)。

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數(shù)據(jù)來(lái)源：PubMed，數(shù)據(jù)截至2018年中

數(shù)據(jù)來(lái)源：WIPO，數(shù)據(jù)截至2018年中

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世界范圍92項(xiàng)公布新生抗原Clinical Trial的適應(yīng)癥

數(shù)據(jù)來(lái)源：ClinicalTRIALS

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國(guó)際上，歐美領(lǐng)頭新生抗原應(yīng)用于腫瘤疫苗的研發(fā)，合計(jì)65項(xiàng)臨床研究；中國(guó)緊跟其后，共13項(xiàng)臨床研究。其中應(yīng)用的適應(yīng)癥前三為黑色素瘤（12%）、乳腺癌（9%）及肺癌（9%）。根據(jù)披露資料的不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)際上大約有34家在腫瘤新生抗原領(lǐng)域的公司，而且不斷有新的公司嶄露頭角。

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簡(jiǎn)略分析，國(guó)際上不同國(guó)家的企業(yè)發(fā)展方向及進(jìn)展都有差異。其中美國(guó)企業(yè)基本已經(jīng)開展臨床一期，融資額達(dá)到2500萬(wàn)~1億美元之間，在行業(yè)早期美企傾向于新生抗原預(yù)測(cè)和制藥（多肽疫苗及細(xì)胞免疫治療）的全產(chǎn)業(yè)鏈打通。

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歐洲企業(yè)以德國(guó)為主，已經(jīng)開展臨床一期，融資額也在億元級(jí)別。其它歐洲國(guó)家的企業(yè)尚在早期，融資額為2000萬(wàn)美元左右，主要依托于制藥（多肽及mRNA疫苗）的優(yōu)勢(shì)發(fā)展。

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中國(guó)進(jìn)入相對(duì)較晚，出現(xiàn)了一批以測(cè)序生信為切入口的公司做新生抗原的預(yù)測(cè)，處于天使輪，融資額約為1000~3000萬(wàn)元。以制藥為主的公司也開始臨床前研究。整體來(lái)看，無(wú)論是融資額、技術(shù)特點(diǎn)、技術(shù)優(yōu)勢(shì)，還是對(duì)于產(chǎn)業(yè)鏈的打通程度較于國(guó)外企業(yè)有一定的差距，而資本的猶豫也造成了行業(yè)發(fā)展速度的緩慢。

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腫瘤新生抗原領(lǐng)域公司概況

（截至2018年中不完全統(tǒng)計(jì)）

基因檢測(cè)公司

拿到患者的樣本，在進(jìn)行生物信息分析之前需要進(jìn)行二代測(cè)序，以獲得最全面的遺傳信息，提供給生信公司進(jìn)行分析。一般測(cè)序公司都能夠完成測(cè)序工作，所以生信公司或者藥企等采用CRO的形式外包給測(cè)序公司。

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生物分析公司

通過(guò)基因檢測(cè)進(jìn)行neo-antigen預(yù)測(cè)和分析,是實(shí)現(xiàn)該精準(zhǔn)免疫療法的最關(guān)鍵一環(huán)。要建立該平臺(tái),有兩個(gè)關(guān)鍵能力建設(shè)。首先是高通量基因測(cè)序的能力,另一個(gè)是核心的 neo-antigen分析和預(yù)測(cè)算法。醫(yī)院要建立這個(gè)平臺(tái)難度非常大,一般采取合作的方式，獲得新生抗原的信息共享。藥企或免疫治療公司建立該平臺(tái)的難度也非常大，僅有寥寥數(shù)家具有新生抗原預(yù)測(cè)和分析的能力，所以必定會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的生信分析公司做新生抗原預(yù)測(cè)篩選。

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藥企/免疫治療公司

藥企通過(guò)合作或者自主研發(fā)篩選新生抗原后，根據(jù)neo- antigen制備個(gè)性化疫苗或者精準(zhǔn)免疫細(xì)胞。一般來(lái)說(shuō)，藥企和免疫治療公司都需要有非常強(qiáng)的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。研發(fā)個(gè)性化腫瘤疫苗的企業(yè)大部分都有自主的疫苗遞送系統(tǒng)，如斯微的納米遞送系統(tǒng)，Advaxis的李斯特菌遞送系統(tǒng)，還有脂質(zhì)體包裹的遞送系統(tǒng)。為了把新生抗原做成疫苗的形式，藥企還需要具備多肽合成與RNA合成的能力或外包給第三方。

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醫(yī)院

醫(yī)院是獲取患者樣本的最佳渠道，同時(shí)醫(yī)院是免疫療法的入口?；颊叩结t(yī)院就診，醫(yī)生根據(jù)患者的病情推薦適合的治療方案。醫(yī)院也是完成免疫療法的主要場(chǎng)所，確定病人需要采取免疫治療方案后，醫(yī)院會(huì)安排患者手術(shù)或采血，并進(jìn)行接下來(lái)的治療工作。在整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈條中，醫(yī)院可以建立實(shí)現(xiàn)該療法需要的所有平臺(tái)，包括基因檢測(cè)、neo- antigen生信分析、疫苗或免疫細(xì)胞制備以及液體活檢的平臺(tái)，從而實(shí)現(xiàn)患者在醫(yī)院的一站式服務(wù)。而這些工作對(duì)應(yīng)的具體職能部門有外科、病理科、檢驗(yàn)科和生物治療科。

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腫瘤疫苗行業(yè)技術(shù)壁壘極高，而涉及到新生抗原的預(yù)測(cè)屬于新興領(lǐng)域，仍有許多技術(shù)難點(diǎn)需要攻破。有競(jìng)爭(zhēng)力的企業(yè)必然在新生抗原的預(yù)測(cè)、分子藥物合成、藥物遞送系統(tǒng)等環(huán)節(jié)掌握核心技術(shù)。下面分析三個(gè)代表性的公司其核心技術(shù)的優(yōu)勢(shì)及獨(dú)特性。

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Neon Therapeutics-人工智能生信平臺(tái)

Neon Therapeutics是一家美國(guó)公司，2017年12月獲得1.06億美元的B輪融資，2018年6月27日上市，截至目前市值1.57億美元。核心技術(shù)有RECON?生信平臺(tái)，獨(dú)立合成多肽能力及NEO-STIM?平臺(tái)測(cè)試新生抗原的免疫原性。其研發(fā)的生信平臺(tái)RECON?結(jié)合MS的分析平臺(tái)，能夠有效的開發(fā)優(yōu)于現(xiàn)有通過(guò)肽親和力數(shù)據(jù)訓(xùn)練的算法。

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基于MS數(shù)據(jù)的HLA-肽結(jié)合預(yù)測(cè)因子的評(píng)估

數(shù)據(jù)來(lái)源：Mass Spectrometry Profiling of HLA-Associated Peptidomes in Mono-allelic Cells Enables More Accurate Epitope Prediction

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Neon Therapeutics有兩條產(chǎn)品線，其中包括針對(duì)個(gè)人新生抗原疫苗和個(gè)體自體T細(xì)胞治療的NEON / One，以及針對(duì)患者人群共享的選擇性新生抗原目標(biāo)的NEON / Select計(jì)劃。

圖片來(lái)源：Neon Therapeutics官網(wǎng)

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產(chǎn)品一：NEO-PV-01是一種個(gè)人新生抗原疫苗，目前進(jìn)展最快，已經(jīng)進(jìn)入臨床1b期。臨床試驗(yàn)中將評(píng)估NEO-PV-01聯(lián)合nivolumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌或膀胱癌患者。2017年研究成果在Nature發(fā)表，團(tuán)隊(duì)使用的是多肽疫苗，他們?yōu)槊课换颊咧圃炝税?3-20種不同的含有新生抗原的多肽片段疫苗，然后在6位有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的黑色素瘤患者身上開展了臨床試驗(yàn)。數(shù)據(jù)顯示，60% 的多肽在患者體內(nèi)引起了T細(xì)胞免疫反應(yīng)。在這6位患者中，4位患者在接受疫苗兩年后沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象。另外2名患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)跡象，但是在接受了PD-1抗體藥物治療后獲得了完全緩解。

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產(chǎn)品二：NEO-PTC-01是一種個(gè)人新生抗原T細(xì)胞療法，從每個(gè)病人收集免疫細(xì)胞后，使用NEO-STIM?平臺(tái)來(lái)生成特異于多個(gè)個(gè)人新生抗原靶標(biāo)的T細(xì)胞群體。適用于廣泛的實(shí)體瘤和血液腫瘤。目前在歐洲申請(qǐng)人體第一階段臨床試驗(yàn)。

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產(chǎn)品三：Select Neoantigen Program（共享新生抗原）依托自身生物信息學(xué)能力，包括預(yù)測(cè)性算法訪問(wèn)大型基因組數(shù)據(jù)庫(kù)，去發(fā)現(xiàn)跨腫瘤類型的特定患者群體的一組共享新生抗原靶點(diǎn)。目前項(xiàng)目處在目標(biāo)驗(yàn)證階段。

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Advaxis是一家專注于使用活的LM( Listeria monocytogenes, 李斯特菌)科研平臺(tái)的新型腫瘤療法的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展以及商業(yè)化的公司。公司產(chǎn)品中使用的LM都是經(jīng)過(guò)減毒的，能分泌抗原和輔助性融合蛋白，刺激患者的免疫系統(tǒng)(特別是T細(xì)胞)，產(chǎn)生一個(gè)針對(duì)分泌出的抗原的免疫應(yīng)答反應(yīng)。如果抗原是癌癥細(xì)胞特有的，則會(huì)產(chǎn)生一個(gè)有針對(duì)性的消滅腫瘤的免疫反應(yīng)，該公司在2005年已經(jīng)IPO，截至目前市值1284萬(wàn)美元。

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圖片來(lái)源：Advaxis官網(wǎng)

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ADXS-NEO是Advaxis的產(chǎn)品，使用其Lm Technology?將腫瘤特異性抗原的編碼序列整合到基于質(zhì)粒的系統(tǒng)中，該系統(tǒng)在包含LLO分子片段的融合蛋白序列的背景下表達(dá)它們。Lm載體被抗原呈遞細(xì)胞攝取。在載體內(nèi)，產(chǎn)生大量具有突變的新表位的蛋白質(zhì)并將其分泌到抗原呈遞細(xì)胞的胞質(zhì)溶膠中，其中它們被處理并用于激活腫瘤特異性T細(xì)胞，然后可以找到癌細(xì)胞并將其摧毀。

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ADXS-NEO構(gòu)建體也被設(shè)計(jì)為通過(guò)降低腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞的免疫抑制活性來(lái)中和腫瘤保護(hù)機(jī)制。由于免疫反應(yīng)僅針對(duì)突變的新表位而被激活，因此預(yù)期對(duì)系統(tǒng)的耐受性幾乎沒有阻礙，并且不存在脫靶毒性。該產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床1期，并與Amgen合作使用ADXS-NEO載體靶向患者獨(dú)特的腫瘤特異性抗原。

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在抗原呈遞細(xì)胞內(nèi)，李斯特菌表達(dá)腫瘤特異性抗原

腫瘤特異性抗原被呈遞到免疫細(xì)胞（1）

腫瘤特異性抗原被呈遞到免疫細(xì)胞（2）

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Genocea Biosciences-離體新生抗原篩選平臺(tái)

Genocea是一家美國(guó)公司，利用自主研發(fā)的ATLAS平臺(tái)進(jìn)行候選疫苗開發(fā)的企業(yè)，于2014年2月6日在納斯達(dá)克上市，市值為3292.65萬(wàn)美元。Genocea同樣也是通過(guò)NGS發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)，用E·coli表達(dá)系統(tǒng)進(jìn)行突變表達(dá)，最后使用受試者自身的抗原呈遞細(xì)胞（APC）和T細(xì)胞進(jìn)行體外篩選。

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圖片來(lái)源：Genocea poster

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Genocea自己報(bào)道的數(shù)據(jù)認(rèn)為，離體篩選新生抗原的效率和識(shí)別率比通過(guò)算法預(yù)測(cè)的要高。其中通過(guò)ATLAS平臺(tái)篩選而未被算法篩選出來(lái)的占69%。

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圖片來(lái)源：Genocea poster

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1. 有價(jià)值的新生抗原篩選難度大

HLA基因是人體中最多態(tài)的基因，迄今已鑒定出10,000多種HLA I類等位基因變體。每個(gè)HLA等位基因會(huì)表達(dá)~1,000-10,000個(gè)獨(dú)特的肽并呈遞給T細(xì)胞。鑒于HLA表達(dá)的多樣性，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肽與特定HLA等位基因之間的關(guān)聯(lián)是非常具有挑戰(zhàn)性的。

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主流生信分析軟件

圖片來(lái)源：AACR

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其次由于核酸到蛋白的過(guò)程需要經(jīng)歷一系列的編碼、轉(zhuǎn)錄、加工、修飾等，從突變分析到預(yù)測(cè)出有價(jià)值的新生抗原跨度很大，一般以腫瘤非同義突變總數(shù)量或每1Mb的突變數(shù)量來(lái)表示，10個(gè)/Mb的突變相當(dāng)于腫瘤基因組編碼區(qū)含有150個(gè)非同義突變，而其中只有10%的非同義突變可以產(chǎn)生與MHC高親和力結(jié)合的突變肽段，而能夠與MHC高親和力結(jié)合的肽段又只有1%能夠被腫瘤患者體內(nèi)的T細(xì)胞識(shí)別。

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2. 疫苗研制時(shí)間長(zhǎng)

疫苗研制時(shí)間長(zhǎng)，整體來(lái)說(shuō)個(gè)性化疫苗常規(guī)案例基因測(cè)序需要約1個(gè)月，生物信息分析需要一周，合成多肽需要1周。拿到成品后續(xù)進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)、小鼠實(shí)驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)，整體下來(lái)需要至少3個(gè)月。對(duì)于后期患者來(lái)說(shuō)等待的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，在流程上縮短個(gè)性化疫苗的研制時(shí)間非常關(guān)鍵。評(píng)估測(cè)序的環(huán)節(jié)會(huì)是一個(gè)可能加快的環(huán)節(jié)，如果企業(yè)有測(cè)序平臺(tái)，可以把測(cè)序時(shí)間縮短至一周。

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3. 理論尚未完善，臨床數(shù)據(jù)不足，無(wú)法證明療效

副作用尚不明確，由于新生抗原技術(shù)的誕生時(shí)間并不長(zhǎng)，理論基礎(chǔ)并不完善。相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)最快也在臨床Ⅰ/Ⅱ期，關(guān)于疫苗的副作用尚未明確，目前只是突變頻率較高、突變數(shù)較多的黑色素瘤臨床研究較多。對(duì)于抗原在體內(nèi)的生化途經(jīng)學(xué)術(shù)界也尚未研究透徹。現(xiàn)做一例臨床的費(fèi)用接近80~100萬(wàn)元，無(wú)法快速大規(guī)模地收集臨床數(shù)據(jù)及做驗(yàn)證，現(xiàn)有研制的疫苗響應(yīng)率也僅達(dá)到20%左右。

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4. 費(fèi)用昂貴

由于通用型疫苗研發(fā)難度非常大，共同的突變其突變頻率常常低于5/1000，導(dǎo)致很難找到通用靶點(diǎn)。個(gè)性化的疫苗由于無(wú)法通過(guò)規(guī)模效應(yīng)來(lái)降低成本，現(xiàn)在成本很高，主要體現(xiàn)在研發(fā)成本和疫苗生產(chǎn)成本（包括佐劑及免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合用藥）。

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任何一種新技術(shù)的出現(xiàn)都會(huì)面臨諸多困難，無(wú)論是技術(shù)成熟度、生產(chǎn)工藝、應(yīng)用方向還是商業(yè)模式等。如果新技術(shù)能夠在本質(zhì)上滿足需求，從科研到市場(chǎng)化的道路是可以通過(guò)各個(gè)環(huán)節(jié)的發(fā)展去突破，對(duì)其無(wú)需過(guò)于悲觀或苛求。

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對(duì)于新生抗原應(yīng)用于腫瘤治療，是新的突破口。相關(guān)產(chǎn)業(yè)處于生命周期的初創(chuàng)階段，市場(chǎng)相對(duì)有限，產(chǎn)業(yè)發(fā)展尚未形成規(guī)模，所以相關(guān)的產(chǎn)業(yè)分工還只是處于初級(jí)階段，沒有達(dá)到精細(xì)化的程度。通過(guò)對(duì)整體行業(yè)的粗略觀察，筆者覺得在未來(lái)行業(yè)爆發(fā)的節(jié)點(diǎn)，該賽道的黑馬會(huì)是一家整合產(chǎn)業(yè)鏈上下游的公司，無(wú)論是在新生抗原篩選、治療藥物的制備（疫苗/細(xì)胞治療），還是在臨床資源上都有非常強(qiáng)的把控力，而且在各個(gè)環(huán)節(jié)都有一定的技術(shù)或資源優(yōu)勢(shì)。無(wú)論是建立團(tuán)隊(duì)還是收購(gòu)控股的方式，在測(cè)序時(shí)間、生信分析及藥物制備上能夠大幅度縮短時(shí)間，而且在新抗原篩選、藥物制備以及臨床驗(yàn)證上能夠形成閉環(huán)，通過(guò)閉環(huán)不斷的優(yōu)化和迭代。

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吹開行業(yè)的東風(fēng)，仍要依托于學(xué)術(shù)上更深入理論的研究、新生抗原篩選標(biāo)準(zhǔn)的建立、政府對(duì)于個(gè)性化治療的監(jiān)管制度完善以及更大樣本和更長(zhǎng)期的臨床實(shí)驗(yàn)和前瞻性實(shí)驗(yàn)。而資本早期的果斷進(jìn)入，也會(huì)極大的促進(jìn)東風(fēng)的到來(lái)。