近日，中科院上海藥物研究所研究員張志文、李亞平等與合作者提出并證實(shí)利用仿生脂蛋白系統(tǒng)高效遞送一氧化氮（NO）供體-奧沙利鉑前藥（FO），通過重塑腫瘤物理屏障促進(jìn)T淋巴細(xì)胞（CTL）瘤內(nèi)浸潤、增強(qiáng)基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）免疫治療的新策略。相關(guān)研究成果發(fā)表于《先進(jìn)材料》。

ICIs的免疫治療正在成為一種革命性的腫瘤治療方案，但僅適用于一小部分癌癥患者。ICIs的臨床反應(yīng)主要依賴于腫瘤組織中浸潤的效應(yīng)CTL識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞，然而腫瘤組織中CTL浸潤非常有限，且復(fù)雜的瘤內(nèi)物理屏障嚴(yán)重阻礙著CTL的浸潤，削弱了ICIs的治療效果。因此，如何重塑腫瘤內(nèi)物理屏障以增強(qiáng)CTL的浸潤成為提高ICIs介導(dǎo)的免疫治療迫切需要解決的難題。

針對(duì)乳腺癌以及結(jié)腸癌臨床樣本的檢測發(fā)現(xiàn)，腫瘤部位廣泛存在各種細(xì)胞外基質(zhì)組分但CD8+ T浸潤嚴(yán)重缺乏?；诖?，研究人員設(shè)計(jì)合成了一種細(xì)胞內(nèi)還原響應(yīng)的NO供體-奧沙利鉑前藥，構(gòu)建高效靶向瘤內(nèi)各種基質(zhì)細(xì)胞的仿生脂蛋白系統(tǒng)（S-LFO）。

研究人員發(fā)現(xiàn)，S-LFO能夠在腫瘤部位高效蓄積、滲透進(jìn)入腫瘤深部區(qū)域，并可到達(dá)瘤內(nèi)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和血管內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）等基質(zhì)細(xì)胞。S-LFO處理后能夠顯著促進(jìn)腫瘤血管正?；?、灌注能力和血管密度，降低TAMs和CAFs的比例，清除膠原、粘連蛋白等主要細(xì)胞外基質(zhì)成分，為促進(jìn)CTL的瘤內(nèi)浸潤鋪平了道路。

通過進(jìn)一步研究，研究人員發(fā)現(xiàn)S-LFO能夠在胰腺癌PANC02、乳腺癌4T1和結(jié)直腸癌CT26等腫瘤模型中與PD-L1抗體（aPD-L1）合用，顯著增強(qiáng)了抑制腫瘤生長和延長存活期的療效。該策略為重塑腫瘤基質(zhì)屏障提高CTL浸潤增強(qiáng)ICIs的免疫治療效果提供了一種新方法。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/adma.202110614

來源：《先進(jìn)材料》