2022年3月22日，夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)在《自然》子刊《自然?通訊》（Nature Communications）上發(fā)表題為“Structures of pseudorabies virus capsids”的研究論文。該論文首次揭示了皰疹病毒科α家族的偽狂犬病毒（pseudorabies virus, PRV）不同類型核衣殼的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，以及衣殼相關(guān)皮層蛋白復(fù)合體（capsid-associated tegument complex, CATC）、基因組進(jìn)出門戶蛋白復(fù)合體（portal complex）的原位結(jié)構(gòu)，闡明了PRV衣殼裝配以及病毒基因組包裝、穩(wěn)定和釋放機(jī)制，為PRV抗病毒藥物和PRV作為溶瘤病毒藥物的研究提供重要信息支持。

PRV又稱豬皰疹病毒Ⅰ型病毒，屬于α皰疹病毒家族。該病毒能引起多種家畜和野生動物以發(fā)熱、奇癢及腦脊髓炎為主要特征的急性傳染病。豬是PRV的天然宿主，PRV感染豬會導(dǎo)致嚴(yán)重的病毒性腦炎、呼吸窘迫、生長和育肥豬的生長受阻、母豬繁殖障礙和新生仔豬死亡等現(xiàn)象，給全球養(yǎng)豬業(yè)帶來嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)損失。此外，PRV對人類健康的危害也不容忽視，近年來，由PRV跨越種屬屏障感染人類造成病毒性腦炎的報(bào)道說明該病毒已產(chǎn)生新的疾病負(fù)擔(dān)。為此，該團(tuán)隊(duì)已開展了PRV抗病毒藥物研究，發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯是一種可治療PRV感染的有效分子（Antiviral Res. 2021;186:105014）并申請了發(fā)明專利。此次研究解析了PRV的病毒顆粒核衣殼結(jié)構(gòu)，為抗病毒藥物的進(jìn)一步篩選和優(yōu)化提供了重要的結(jié)構(gòu)信息。

PRV是一種結(jié)構(gòu)及生活史均較復(fù)雜的皰疹病毒，衣殼直徑約為125 nm，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，組裝形式多樣，純化難度大，是結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的研究難點(diǎn)之一。PRV病毒衣殼不僅能保護(hù)基因組，在病毒組裝、成熟、侵染等過程中均發(fā)揮重要作用。夏寧邵教授團(tuán)隊(duì)通過對PRV病毒培養(yǎng)以及純化方式的大量摸索，成功制備高純度的PRV病毒顆粒。應(yīng)用冷凍電鏡（Cryo-EM）及局部重構(gòu)技術(shù)（localized reconstruction），首次獲得了PRV實(shí)心病毒衣殼（C-capsid）及空心病毒衣殼（A-capsid）的近原子分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了精細(xì)的衣殼組裝與結(jié)構(gòu)特征信息。結(jié)構(gòu)顯示該病毒衣殼主要由主要衣殼蛋白（MCP）、次要衣殼蛋白（SCP），以及構(gòu)成異源三聚體的Tri1和Tri2蛋白組成T=16的二十面體對稱結(jié)構(gòu)；MCP形成的五聚體（penton）和六聚體（hexon），是構(gòu)成衣殼的最主要成分，其中的六聚體由其頂部覆蓋的六個(gè)SCP蛋白進(jìn)一步穩(wěn)固，五聚體和六聚體間的縫隙則由異源三聚體Triplex穩(wěn)固。PRV衣殼五聚體和六聚體交界面的相互作用較弱，與該團(tuán)隊(duì)前期報(bào)道的同屬α皰疹病毒家族的水痘-帶狀皰疹病毒（Nat Microbiol. 2020;5(12):1542-1552）類似，但區(qū)別于其他人類皰疹病毒。

此外，該研究首次闡明了C-capsid上的衣殼相關(guān)皮層蛋白復(fù)合體CATC以及基因組進(jìn)出門戶蛋白（portal）的原位結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)PRV門戶蛋白的整體結(jié)構(gòu)與α-皰疹病毒HSV-1高度相似，portal和其他相關(guān)蛋白的相互作用方式與γ-皰疹病毒顯著不同。這些信息提示了PRV衣殼裝配以及病毒基因組包裝、穩(wěn)定和釋放機(jī)制，豐富了皰疹病毒的基礎(chǔ)病毒學(xué)知識，有利于PRV抗病毒藥物和基于PRV的溶瘤病毒藥物及疫苗等研究。

國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心博士后王國松、碩士生查正輝、博士生黃鵬飛、博士生孫輝為該論文的共同第一作者，夏寧邵教授、李少偉教授、陳毅歆副教授、鄭清炳高級工程師為該論文的共同通訊作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金、廈門市科技重大專項(xiàng)的資助。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29250-3

（圖/文國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術(shù)研究中心）

來源：廈門大學(xué)