新型冠狀病毒突變株仍在全球肆虐，這些突變株對新冠中和抗體及疫苗的研發(fā)帶來了挑戰(zhàn)。許多中和抗體，包括一些被批準用于緊急使用授權(EUA)的抗體，降低或失去了對新冠突變株的中和活性。亟需研發(fā)具有強廣譜中和活性的抗體藥物做為控制新型肺炎的治療與預防手段。在前期工作中，醫(yī)學院張林琦團隊已經(jīng)從新冠恢復期病人體內(nèi)分離鑒定了幾百株具有中和活性的單克隆抗體，為了提高現(xiàn)有新冠中和抗體的中和活性及廣譜性，同時對抗體優(yōu)化技術進行創(chuàng)新探索，使用了“AI+生物”新型模式優(yōu)化抗體。

2022年3月1日，清華大學醫(yī)學院張林琦教授團隊、清華大學智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）彭健教授團隊和華深智藥生物科技有限公司合作在Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）《美國科學院院報》雜志在線發(fā)表題為“Deep learning guided optimization of human antibody against SARS-CoV-2 variants with broad neutralization”的研究論文，構建了一個抗體優(yōu)化的深度學習框架，提高了現(xiàn)有新冠抗體的中和活性及廣譜性，為抗體藥物的研發(fā)提出了新的路徑和方法。

圖1.深度學習抗體優(yōu)化框架

研究團隊通過綜合分析抗體與新冠病毒刺突蛋白在原子水平的相互作用，結合深度學習模型，完成了從抗體AI優(yōu)化設計、抗體合成、功能評估和再優(yōu)化的閉環(huán)程序（圖1. A）?；诖罅靠贵w-抗原復合物結構及結合親和力數(shù)據(jù)，研究團隊開發(fā)了一種基于注意力的幾何神經(jīng)網(wǎng)絡架構，該模型可有效地提取殘基間相互作用特征并預測由于抗體單個或多個氨基酸變化所引起的結合親和力變化（圖1. B）。研究團隊對抗體的CDR區(qū)進行點突變，預測抗體突變后對新冠原始株及突變株的結合效果，獲得具有高親和力的抗體突變，并進行實驗驗證（圖1. C）。與傳統(tǒng)方法相比，深度學習具有更大的搜索空間，并且可同時針對不同新冠進行突變株抗體優(yōu)化，由此理論上可獲得更高效更廣譜的中和抗體。

研究團隊對新冠中和抗體P36-5D2進行優(yōu)化，該抗體對新冠原始株、Alpha、Beta和Gamma突變株具有較高的中和活性，但Delta突變株的中和活性較低。結果顯示，經(jīng)過三輪的優(yōu)化，P36-5D2優(yōu)化抗體對新冠原始株及Delta突變株的中和活性都有顯著的提升，中和IC₅₀值可提高10倍至600倍（圖1. D），最優(yōu)的抗體對突變株的平均中和IC₅₀值達到0.006 μg/ml。并且研究團隊初步優(yōu)化了抗體P36-5D2對Omicron突變株的中和活性。假病毒中和結果表明該深度學習模型能夠有效地預測抗體突變，并提高抗體對新冠原始株及突變株的中和能力（圖2）。

圖2. P36-5D2及其優(yōu)化抗體對新冠突變株的中和

綜上所述，本工作構建了一個基于深度學習的抗體優(yōu)化方法，對原始抗體P36-5D2進行了高效的優(yōu)化，每輪優(yōu)化都可獲得針對新冠突變株中和活性更廣譜更有效的抗體。該方法兩周之內(nèi)便可完成一輪優(yōu)化，并且可以針對潛在的新冠突變株進行抗體優(yōu)化，這將使我們能夠更快速高效地應對新冠突變設計出更好的抗體候選藥物。

清華大學醫(yī)學院張林琦教授、清華大學智能產(chǎn)業(yè)研究院及華深智藥生物科技有限公司創(chuàng)始人彭健教授以及MIT的Bonnie Berger院士為共同通訊作者。清華大學醫(yī)學院單思思博士、華深智藥羅世通、清華大學醫(yī)學院博士生楊子卿、清華大學醫(yī)學院醫(yī)學實驗班八年制博士生洪俊賢為本文的共同第一作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、和北京市科學技術委員會的資助。

原文鏈接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2122954119?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

來源：清華大學