新型冠狀病毒突變株仍在全球肆虐，這些突變株對(duì)新冠中和抗體及疫苗的研發(fā)帶來了挑戰(zhàn)。許多中和抗體，包括一些被批準(zhǔn)用于緊急使用授權(quán)(EUA)的抗體，降低或失去了對(duì)新冠突變株的中和活性。亟需研發(fā)具有強(qiáng)廣譜中和活性的抗體藥物做為控制新型肺炎的治療與預(yù)防手段。在前期工作中，醫(yī)學(xué)院張林琦團(tuán)隊(duì)已經(jīng)從新冠恢復(fù)期病人體內(nèi)分離鑒定了幾百株具有中和活性的單克隆抗體，為了提高現(xiàn)有新冠中和抗體的中和活性及廣譜性，同時(shí)對(duì)抗體優(yōu)化技術(shù)進(jìn)行創(chuàng)新探索，使用了“AI+生物”新型模式優(yōu)化抗體。

2022年3月1日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授團(tuán)隊(duì)、清華大學(xué)智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）彭健教授團(tuán)隊(duì)和華深智藥生物科技有限公司合作在Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》雜志在線發(fā)表題為“Deep learning guided optimization of human antibody against SARS-CoV-2 variants with broad neutralization”的研究論文，構(gòu)建了一個(gè)抗體優(yōu)化的深度學(xué)習(xí)框架，提高了現(xiàn)有新冠抗體的中和活性及廣譜性，為抗體藥物的研發(fā)提出了新的路徑和方法。

圖1.深度學(xué)習(xí)抗體優(yōu)化框架

研究團(tuán)隊(duì)通過綜合分析抗體與新冠病毒刺突蛋白在原子水平的相互作用，結(jié)合深度學(xué)習(xí)模型，完成了從抗體AI優(yōu)化設(shè)計(jì)、抗體合成、功能評(píng)估和再優(yōu)化的閉環(huán)程序（圖1. A）?；诖罅靠贵w-抗原復(fù)合物結(jié)構(gòu)及結(jié)合親和力數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于注意力的幾何神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，該模型可有效地提取殘基間相互作用特征并預(yù)測(cè)由于抗體單個(gè)或多個(gè)氨基酸變化所引起的結(jié)合親和力變化（圖1. B）。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)抗體的CDR區(qū)進(jìn)行點(diǎn)突變，預(yù)測(cè)抗體突變后對(duì)新冠原始株及突變株的結(jié)合效果，獲得具有高親和力的抗體突變，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證（圖1. C）。與傳統(tǒng)方法相比，深度學(xué)習(xí)具有更大的搜索空間，并且可同時(shí)針對(duì)不同新冠進(jìn)行突變株抗體優(yōu)化，由此理論上可獲得更高效更廣譜的中和抗體。

研究團(tuán)隊(duì)對(duì)新冠中和抗體P36-5D2進(jìn)行優(yōu)化，該抗體對(duì)新冠原始株、Alpha、Beta和Gamma突變株具有較高的中和活性，但Delta突變株的中和活性較低。結(jié)果顯示，經(jīng)過三輪的優(yōu)化，P36-5D2優(yōu)化抗體對(duì)新冠原始株及Delta突變株的中和活性都有顯著的提升，中和IC₅₀值可提高10倍至600倍（圖1. D），最優(yōu)的抗體對(duì)突變株的平均中和IC₅₀值達(dá)到0.006 μg/ml。并且研究團(tuán)隊(duì)初步優(yōu)化了抗體P36-5D2對(duì)Omicron突變株的中和活性。假病毒中和結(jié)果表明該深度學(xué)習(xí)模型能夠有效地預(yù)測(cè)抗體突變，并提高抗體對(duì)新冠原始株及突變株的中和能力（圖2）。

圖2. P36-5D2及其優(yōu)化抗體對(duì)新冠突變株的中和

綜上所述，本工作構(gòu)建了一個(gè)基于深度學(xué)習(xí)的抗體優(yōu)化方法，對(duì)原始抗體P36-5D2進(jìn)行了高效的優(yōu)化，每輪優(yōu)化都可獲得針對(duì)新冠突變株中和活性更廣譜更有效的抗體。該方法兩周之內(nèi)便可完成一輪優(yōu)化，并且可以針對(duì)潛在的新冠突變株進(jìn)行抗體優(yōu)化，這將使我們能夠更快速高效地應(yīng)對(duì)新冠突變?cè)O(shè)計(jì)出更好的抗體候選藥物。

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張林琦教授、清華大學(xué)智能產(chǎn)業(yè)研究院及華深智藥生物科技有限公司創(chuàng)始人彭健教授以及MIT的Bonnie Berger院士為共同通訊作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院?jiǎn)嗡妓疾┦俊⑷A深智藥羅世通、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生楊子卿、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)班八年制博士生洪俊賢為本文的共同第一作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、和北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)的資助。

原文鏈接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2122954119?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

來源：清華大學(xué)