精神分裂癥（schizophrenia，SZ）是一種具有復(fù)雜遺傳風(fēng)險的精神疾病，該疾病是數(shù)百種遺傳和表觀遺傳因素之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果。表觀遺因素，如組蛋白翻譯后修飾，已被證明在許多神經(jīng)發(fā)育過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用1，2。然而，這些表觀遺傳機(jī)制促成精神分裂癥的機(jī)制尚不清晰。與此同時，由于我們對精神分裂癥的病理生理學(xué)和分子基礎(chǔ)的了解有限，關(guān)于其治療方法仍然只有部分有效。

2022年4月22日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院李海濤課題組同美國西奈山醫(yī)學(xué)院Ian Maze課題組，Kristen J. Brennand課題組在Nature Communications雜志上共同發(fā)表了題為Chromatin profiling in human neurons reveals aberrant roles for histone acetylation and BET family proteins in schizophrenia的文章，該研究利用質(zhì)譜學(xué)方法發(fā)現(xiàn)相比較于正常神經(jīng)元，在精神分裂癥患者的神經(jīng)元中，H2A.Z和H4表現(xiàn)出組合型超乙?；揎?。隨后研究表明BET家族蛋白是H2A.Z乙酰化修飾的“閱讀器”，并進(jìn)一步提供證據(jù)表明抑制BET家族蛋白可以改善患者衍生神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄異常。因此，削弱BET蛋白與高乙?；M蛋白相互作用，可能有助于預(yù)防或治療精神分裂癥。

清華大學(xué)李海濤課題組合作發(fā)現(xiàn)組蛋白超乙?；揎椉捌溟喿x器識別在精神分裂癥中的異常作用-肽度TIMEDOO

在本研究中，研究者首先利用質(zhì)譜學(xué)手段高通量篩選和探究正常神經(jīng)元與精神分裂癥神經(jīng)元的組蛋白修飾差異，發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的組合型超乙酰化修飾模式，特別發(fā)生在H2A.Z變體組蛋白（H2A.Z K4acK7acK11ac）以及組蛋白H4 (H4 K5acK8acK16ac)上。

分子機(jī)制層片上，這種超乙酰化修飾對于精神分裂癥神經(jīng)元的功能極有可能是通過組蛋白修飾“閱讀器”實(shí)現(xiàn)的。眾所周知，BET家族蛋白-BRD4是組蛋白H4 K5acK8ac的“閱讀器”3，而H2A.Z擁有與H4相似的序列。研究者自然猜想到BRD4可能也是H2A.Z K4acK7acK11ac的“閱讀器”。隨后的ITC實(shí)驗(yàn)證實(shí)了研究者的猜想，BRD4包含的兩個Bromo結(jié)構(gòu)域均可識別組蛋白H2A.Z K4acK7acK11ac（Bromo1-KD = 2.27 mM；Bromo2-KD = 0.60 mM）。

為了更進(jìn)一步闡明BRD4識別H2A.Z Kac的分子機(jī)制，研究者解析了BRD4-Bromo2與組蛋白多肽H2A.Z K4acK7acK11ac復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。在該結(jié)構(gòu)中，乙酰化修飾的H2A.Z多肽被Bromo結(jié)構(gòu)域的經(jīng)典識別口袋（由ZA loop和BC loop組成）所識別。其中，K4ac和K7ac插入Asn襯里的疏水口袋中，K4ac錨定在口袋中心，K11ac由于晶體堆積而無法建模。JQ1是BET家族蛋白的經(jīng)典且與臨床相關(guān)的抑制。在BRD4中，JQ1可與H2A.ZKac競爭結(jié)合口袋，進(jìn)而抑制BRD4對H2A.Z Kac的識別。在細(xì)胞內(nèi)，ChIP-seq實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，BRD4與H2A.ZKac具有高度相關(guān)性，其在靶基因上展現(xiàn)了幾乎相同的共定位特征。而這些BRD4與H2A.ZKac共同富集的靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，對JQ1抑制BET家族是敏感的。以上，研究者從體外和體內(nèi)兩個層面證實(shí)BRD4是組合乙?；疕2A.Z的真正“閱讀器”，并表明抑制BET家族蛋白可能部分逆轉(zhuǎn)精神分裂癥中組合高乙?；揎棇?dǎo)致的結(jié)果。

文章最后，研究者通過轉(zhuǎn)錄組測序?qū)嶒?yàn)表明，抑制BET家族可以一定程度上緩解精神分裂癥神經(jīng)元中基因的異常表達(dá)。過表達(dá)分析顯示，尤其緩解其在Tissue expr. Brain，SCZ GWAS，SCZ non-synonymous，BP brain diff. expr.，Psychostimulants for ADHD/ Nootropics和Antipsychotics等相關(guān)通路上基因的異常表達(dá)。

清華大學(xué)李海濤課題組合作發(fā)現(xiàn)組蛋白超乙?；揎椉捌溟喿x器識別在精神分裂癥中的異常作用-肽度TIMEDOO

a，精神分裂癥；b，質(zhì)譜學(xué)手段鑒定精神分裂癥神經(jīng)元中存在獨(dú)特的組合型超乙?；卣鳎籧，ITC實(shí)驗(yàn)，Bromo2-H2A.ZKac復(fù)合晶體結(jié)構(gòu)以及ChIP-seq實(shí)驗(yàn)分別在體內(nèi)和體外共同證明BRD4是H2A.Z的閱讀器；d，RNA-seq數(shù)據(jù)表明抑制BET家族可以一定程度上緩解精神分裂癥神經(jīng)元中基因的異常表達(dá)。（圖a來源：百度圖片，圖b，c和d來源：Nature Communications雜志，本篇文章中）

總的來說，這項(xiàng)工作揭示了精神分裂癥的神經(jīng)元中一種以前未表征的表觀遺傳現(xiàn)象，該現(xiàn)象可能在疾病病因?qū)W中發(fā)揮重要作用，并且可用于開發(fā)旨在減輕疾病癥狀的未來療法。

美國西奈山醫(yī)學(xué)院Ian Maze教授，Kristen Brennand教授和醫(yī)學(xué)院李海濤教授為共同通訊作者。Ian Maze教授實(shí)驗(yàn)室Lorna Farrelly博士和李海濤教授實(shí)驗(yàn)室鄭雙平博士（現(xiàn)在美國NIH從事博士后研究）為共同第一作者。本工作得到自然科學(xué)基金委國家杰出青年基金與重大研究計劃等項(xiàng)目支持。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29922-0.pdf

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參考文獻(xiàn)：

1.Rajarajan, P. et al. Spatial genome exploration in the context of cognitive and neurological disease.Curr. Opin. Neurobiol.59, 112–119 (2019).

2.Nestler, E. J., Pena, C. J., Kundakovic, M., Mitchell, A. & Akbarian, S. Epigenetic basis of mental illness.Neuroscientist22, 447–463 (2016).

3.Gonzales-Cope, M., Sidoli, S., Bhanu, N. V., Won, K. J. & Garcia, B. A. Histone H4 acetylation and the epigenetic reader Brd4 are critical regulators of pluripotency in embryonic stem cells. BMC Genomics 17, 95 (2016).

來源：清華大學(xué)