“隨著艾滋病病毒秘密一個個地揭開，我們就有機會利用這些知識使自己獲益。”

——Bruce Walker，麻省總醫(yī)院、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)聯(lián)合的Ragon研究所主任

Bruce Walker教授

麻省總醫(yī)院、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)聯(lián)合的Ragon研究所主任

艾滋病病毒是躲避免疫系統(tǒng)的高手，能夠使用各種方法阻止身體找到并殺死他們。絕大多數(shù)艾滋病毒感染者需要每天用藥來抑制病毒，從而防止艾滋病的發(fā)展。

但是對于一小部分人來說，免疫系統(tǒng)和病毒之間的戰(zhàn)斗看起來則完全不同。他們被稱為控制者，他們的免疫系統(tǒng)可以抑制病毒而不需要任何藥物治療。雖然大多數(shù)控制者可以無限期地抑制病毒，但有些人最終會失去對病毒的控制，并需要藥物治療來實現(xiàn)病毒的抑制。在最近發(fā)表在《Immunity》（免疫）期刊上的一篇論文中，麻省理工學(xué)院Ragon研究所、麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，在這種情況下，當(dāng)一種被稱為細(xì)胞毒性T細(xì)胞的免疫細(xì)胞失去增殖和殺死被HIV感染的細(xì)胞能力后，就會失去這種控制能力。

為了找出這些差異，由 Ragon的研究員 David Collins 博士領(lǐng)導(dǎo)的小組，比較了 Ragon 和加州大學(xué)舊金山分校幾年來收集的 HIV 控制者樣本。這項研究包括17名失去控制力的受試者和17名具有持久控制力的受試者，他們的免疫系統(tǒng)在多年的觀察中繼續(xù)抑制著艾滋病毒。

在一個成功的免疫反應(yīng)中，細(xì)胞毒性T細(xì)胞識別HIV的小片段，稱為抗原，它們存在于受感染細(xì)胞的表面。然后T細(xì)胞殺死受感染的細(xì)胞，破壞里面的病毒。如果HIV的突變改變了抗原，T細(xì)胞可能不再能夠識別它們。因此，研究小組認(rèn)為，最有可能的差異在于抗原本身。

David Collins博士

麻省總醫(yī)院和Ragon研究所研究員

首先，研究小組比較了被感染的細(xì)胞呈現(xiàn)何種類型的抗原。Ragon成員和文章共同作者Gaurav Gaiha博士以前曾表明，在控制者中，細(xì)胞毒性T細(xì)胞經(jīng)常識別不太可能變異的HIV抗原。當(dāng)研究小組對兩組進行比較時，他們發(fā)現(xiàn)兩組T細(xì)胞對相同類型的不可能突變的抗原都有反應(yīng)，這意味著它們從相似的免疫反應(yīng)開始。

研究小組更仔細(xì)地觀察了兩組中的HIV特異性T細(xì)胞，重點是T細(xì)胞能夠發(fā)揮其各種功能的程度。細(xì)胞毒性T細(xì)胞在遇到呈現(xiàn)HIV抗原的細(xì)胞時有兩個重要功能。第一個是它們通過系統(tǒng)性地破壞被感染的細(xì)胞（稱為細(xì)胞溶解）來殺死它們的能力。第二個功能是它們的增殖功能：創(chuàng)造更多的HIV特異性T細(xì)胞，然后可以追捕和殺死其他感染的細(xì)胞。

那些無法自然控制病毒并需要藥物抑制的HIV感染者稱為進展者–T細(xì)胞很快對他們體內(nèi)的HIV抗原脫敏，并停止對它們的反應(yīng)，這種狀態(tài)被稱為T細(xì)胞衰竭。研究人員認(rèn)為，當(dāng)失去控制時，也許T細(xì)胞也會發(fā)生類似的過程，但他們沒有發(fā)現(xiàn)這樣的證據(jù)。隨著控制權(quán)的喪失，T細(xì)胞出現(xiàn)了明顯的功能障礙–無法殺死被艾滋病毒感染的細(xì)胞–但這是一種與大多數(shù)感染中觀察到的不同類型的功能障礙。

在失去HIV控制力的人群中，T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞溶解能力有明顯的下降，這在他們失去控制之前就可以觀察到，有的甚至是在幾年前。此外，這種功能障礙只見于對HIV的反應(yīng)；T細(xì)胞依然能夠?qū)ζ渌《究乖龀稣７磻?yīng)。研究人員曾認(rèn)為T細(xì)胞功能障礙會在失去控制之后或期間出現(xiàn)，但這里的證據(jù)顯示，T細(xì)胞功能障礙實際上是在失去控制之前出現(xiàn)的。

Collins表示：“在我們的研究中，增殖能力的喪失是失去控制力的最一致的預(yù)測因素，在這些案例中，HIV特異性T細(xì)胞逐漸失去了增殖能力，并變得具有細(xì)胞溶解能力，有時在控制力喪失的幾年前就已經(jīng)如此。”

在Ragon計算生物學(xué)家和第二作者Jonathan Urbach博士領(lǐng)導(dǎo)的分析中，比較了兩組T細(xì)胞所表達(dá)的基因，并發(fā)現(xiàn)了另一個重要的差異，一個與他們早期的觀察有關(guān)。失去控制力組的T細(xì)胞增加了KLF2的表達(dá)，這種基因在高水平表達(dá)時，會損害T細(xì)胞的增殖能力。

Ragon研究所主任Bruce Walker博士表示：“這項研究顯示，失去控制力與在對HIV的典型免疫反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)的無法控制病毒明顯不同，它進一步強調(diào)了對HIV的功能性、有效的T細(xì)胞反應(yīng)在自然免疫控制病毒方面的重要性。隨著艾滋病病毒秘密一個個地揭開，我們就有機會利用這些知識使自己獲益。”

這個發(fā)現(xiàn)最終可能幫助研究人員致力于治療和疫苗，以訓(xùn)練進展者的免疫系統(tǒng)。進一步的工作是了解為什么T細(xì)胞在一些人中變得功能失調(diào)，而在另一些人中沒有。

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參考原文鏈接：

https://www.massgeneral.org/news/press-release/Impaired-T-cell-function-precedes-loss-of-natural-HIV-control

Immunity：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00337-X#secsectitle0010

編輯：李麗