Cell 重磅—麻省總醫(yī)院發(fā)現(xiàn)隱藏在腫瘤中的免疫細(xì)胞”樞紐”
人體內(nèi)的腫瘤就像一座處于戰(zhàn)爭(zhēng)狀態(tài)的城市，充滿了癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管、信號(hào)分子和周圍組織。你可以知道“戰(zhàn)爭(zhēng)”的基本信息，但是你無(wú)法知道他們之間的關(guān)系和組織結(jié)構(gòu)。
現(xiàn)在來(lái)自博德研究所（Broad Institute）、麻省總醫(yī)院、MIT等機(jī)構(gòu)的研究人員對(duì)這個(gè)組織結(jié)構(gòu)有了新的認(rèn)知。他們發(fā)現(xiàn)，在一些人類結(jié)腸直腸腫瘤中，免疫細(xì)胞聚集成群，就像士兵動(dòng)員成隊(duì)一樣。通過(guò)組合使用單細(xì)胞分析和成像技術(shù)的獨(dú)特方式，以及新開(kāi)發(fā)的數(shù)據(jù)分析方法，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了以前在腫瘤中沒(méi)有觀察到的細(xì)胞空間組織結(jié)構(gòu)。
在人類結(jié)直腸腫瘤的一個(gè)亞群中，免疫細(xì)胞如激活的和潛在的腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞（白色、綠色和品紅色）被組織成 “樞紐”，圍繞著惡性細(xì)胞（藍(lán)色），表達(dá)吸引免疫細(xì)胞的分子（黃色）。
這項(xiàng)發(fā)表在《Cell》（細(xì)胞）期刊的研究指出，某些類型的結(jié)直腸腫瘤中存在的相互作用的免疫細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)往往更容易被免疫系統(tǒng) “看到”。這表明含有這些樞紐的癌癥可能更容易對(duì)稱為免疫療法的抗癌藥物產(chǎn)生反應(yīng)，免疫療法藥物將刺激免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞。來(lái)自博德研究所、麻省總醫(yī)院、MIT等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家表示，這項(xiàng)研究可能揭示出免疫療法如何對(duì)其他腫瘤更有效。
“通過(guò)分析腫瘤中每個(gè)細(xì)胞的活動(dòng)，我們能夠“傾聽(tīng)”細(xì)胞之間的對(duì)話，并辨別出一個(gè)我們以前看不到的組織結(jié)構(gòu)?！痹撗芯康墓餐谝蛔髡?、博德研究所細(xì)胞回路項(xiàng)目的共同主任、麻省總醫(yī)院癌癥免疫學(xué)中心主任、哈佛醫(yī)學(xué)院教授Nir Hacohen表示。
Nir Hacohen教授
博德研究所細(xì)胞回路項(xiàng)目的共同主任
哈佛醫(yī)學(xué)院教授
具有不同免疫反應(yīng)的腫瘤
在遺傳和分子水平上，結(jié)直腸癌可以分為兩種類型。錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MMRd）的腫瘤是不能正確修復(fù)細(xì)胞分裂時(shí)發(fā)生的DNA錯(cuò)誤，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞突變的積累。這些腫瘤往往對(duì)新的免疫療法有反應(yīng)。另一方面，錯(cuò)配修復(fù)能力強(qiáng)（MMRp）的腫瘤不會(huì)積累那么多的突變，對(duì)現(xiàn)有免疫療法的反應(yīng)也不太理想。另一方面，錯(cuò)配修復(fù)能力高效（MMRp）的腫瘤不會(huì)積累那么多的突變，對(duì)現(xiàn)有免疫療法的反應(yīng)也不太理想。
研究小組希望探究 MMRd 和 MMRp 腫瘤中免疫細(xì)胞功能的差異。通過(guò)與波士頓多家醫(yī)院的醫(yī)生和 Evergrande Center 的免疫學(xué)家合作，研究人員從尚未接受任何治療的患者中收集了34例 MMRd 和29例 MMRp 結(jié)直腸腫瘤。利用博德研究所的云計(jì)算能力，研究小組分析了來(lái)自這些腫瘤的近40萬(wàn)個(gè)細(xì)胞，使用單細(xì)胞 RNA 測(cè)序?qū)λ鼈冞M(jìn)行分析，這使得他們能夠確定哪些基因在每個(gè)單獨(dú)細(xì)胞中的表達(dá)。
以前，研究人員使用這種數(shù)據(jù)將細(xì)胞聚類為不連續(xù)的類別，然后描述每種細(xì)胞類型的基因表達(dá)模式。如今，研究小組開(kāi)發(fā)了一套新的數(shù)據(jù)分析方法，以研究更細(xì)微的基因活動(dòng)程序，以及不同細(xì)胞中的程序如何相互聯(lián)系和協(xié)調(diào)。
利用這些新的分析工具，研究小組發(fā)現(xiàn)特定的基因程序和細(xì)胞類型只存在于MMRd腫瘤中，而MMRd腫瘤對(duì)免疫療法的反應(yīng)更強(qiáng)烈。此外，只有MMRd腫瘤的某些子集顯示出與抗腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞活動(dòng)和基因程序。
免疫活動(dòng)樞紐
之后，科學(xué)家們開(kāi)始尋找在不同的細(xì)胞類型中相互協(xié)調(diào)的基因程序–當(dāng)一個(gè)基因程序的表達(dá)上升或下降時(shí)，另一個(gè)程序也會(huì)協(xié)同變化。分析顯示，惡性腫瘤細(xì)胞與T細(xì)胞和骨髓細(xì)胞這兩類免疫細(xì)胞可能產(chǎn)生協(xié)同作用，并開(kāi)啟特定的基因程序。為了解表達(dá)這些基因程序的細(xì)胞在腫瘤內(nèi)是如何組織的，該團(tuán)隊(duì)在顯微鏡下分析了患者的腫瘤樣本，重點(diǎn)關(guān)注具有協(xié)調(diào)基因程序的T細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的相互作用。這使他們能夠鎖定深入腫瘤內(nèi)部的免疫細(xì)胞集群樞紐。
科學(xué)家們還注意到，與MMRp腫瘤相比，MMRd腫瘤（對(duì)免疫療法反應(yīng)更好）中的樞紐出現(xiàn)率更高。他們假設(shè)，這些樞紐可能參與了腫瘤對(duì)免疫治療的反應(yīng)。同時(shí)令人振奮的是，研究小組通過(guò)計(jì)算分析預(yù)測(cè)的一些最強(qiáng)的相互作用信號(hào)確實(shí)可以在現(xiàn)實(shí)中觀察到空間組織上的細(xì)胞樞紐。
事實(shí)證明，這些腫瘤的免疫學(xué)表征是相當(dāng)有組織的，而不是彌漫性的，特別是當(dāng)我們觀察MMRd腫瘤時(shí)，這些清晰的結(jié)構(gòu)包含了活躍的免疫細(xì)胞。
目前，研究團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正在計(jì)劃使用相同的方法來(lái)追蹤結(jié)直腸腫瘤中的免疫細(xì)胞如何改變它們的基因表達(dá)模式以及在免疫治療過(guò)程中他們之間是如何相互交流的。這項(xiàng)研究希望為今后研究癌癥細(xì)胞間的組織結(jié)構(gòu)提供一個(gè)框架。
關(guān)于美國(guó)麻省總醫(yī)院
麻省總醫(yī)院成立于1811年，是哈佛醫(yī)學(xué)院最初設(shè)立且規(guī)模最大的教學(xué)醫(yī)院。我們擁有全美最大的以醫(yī)院為基礎(chǔ)的研究項(xiàng)目，同時(shí)也是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院研究資金最大的接受者，我們的研究項(xiàng)目橫跨醫(yī)院的20多個(gè)臨床部門和中心。麻省總醫(yī)院可以為幾乎每一個(gè)?？坪痛螌？?、內(nèi)科和外科領(lǐng)域提供精準(zhǔn)的診斷和治療。我們的六個(gè)多學(xué)科護(hù)理中心以癌癥、消化系統(tǒng)疾病、心臟病、神經(jīng)內(nèi)科、血管醫(yī)學(xué)和創(chuàng)傷中心的創(chuàng)新而聞名世界。另外麻省兒童總醫(yī)院提供全面的小兒保健服務(wù)，從初級(jí)護(hù)理到運(yùn)用尖端療法診治復(fù)雜和罕見(jiàn)的疾病。麻省總醫(yī)院連續(xù)多年被《美國(guó)新聞與世界報(bào)道》評(píng)為美國(guó)最頂級(jí)醫(yī)院之一，也是唯一一家在所有16項(xiàng)?？婆琶芯@得名次的醫(yī)院。在接受評(píng)估的近5000家醫(yī)院中，麻省總醫(yī)院自1990年評(píng)選舉辦開(kāi)始便一直占據(jù)榮譽(yù)榜頂級(jí)醫(yī)院之列。
參考原文鏈接：
Cell：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00945-4
編輯：李麗
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