2022年5月23日，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室汪貽廣研究員、張強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)和北京大學(xué)系統(tǒng)生物研究所游富平研究員團(tuán)隊(duì)在納米領(lǐng)域頂級期刊Nature Nanotechnology在線發(fā)表了最新研究成果《細(xì)胞焦亡納米調(diào)控器用于腫瘤治療》（“A pyroptosis nanotuner for cancer therapy”）。

細(xì)胞焦亡（Pyroptosis）是一種新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞程序性壞死模式，在病原體感染、動脈粥樣硬化、器官衰竭和腫瘤治療等多種病生理過程中都具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，很多化療藥物和無機(jī)納米顆?？梢哉T導(dǎo)不可控的細(xì)胞焦亡，導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副作用和生物安全隱患。因此，迫切需要發(fā)展可控的且能特異性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡的納米藥物用于癌癥治療。納米藥物主要以內(nèi)吞方式入胞，經(jīng)歷內(nèi)吞體成熟過程最終進(jìn)入溶酶體。近年來，雖然已有不少納米藥物能通過靶向溶酶體誘導(dǎo)不同的程序性細(xì)胞死亡，但是內(nèi)吞體成熟通路的各個(gè)階段對納米藥物激活細(xì)胞死亡信號通路的影響和調(diào)控效應(yīng)仍未可知。

鑒于此，汪貽廣研究團(tuán)隊(duì)基于課題組發(fā)展的pH超敏感（ultra-pH-sensitive, UPS）納米技術(shù)平臺，在國際上率先建立了一系列不同pH轉(zhuǎn)變點(diǎn)（pHt 5.0–7.0）的納米藥物（ANPS），能夠?qū)?xì)胞內(nèi)早期內(nèi)吞體-晚期內(nèi)吞體-溶酶體通路進(jìn)行多達(dá)10個(gè)階段的劃分，每個(gè)階段pH差異僅0.2個(gè)單位。通過ANPS納米技術(shù)，該團(tuán)隊(duì)將納米藥物（活性氧）精準(zhǔn)靶向遞送至特定階段的內(nèi)吞細(xì)胞器，并揭示內(nèi)吞體成熟過程對ROS應(yīng)激所誘導(dǎo)的信號通路及細(xì)胞殺傷效應(yīng)的影響。

采用該項(xiàng)技術(shù)，汪貽廣研究團(tuán)隊(duì)在國際上首次發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)吞成熟過程能夠時(shí)空操控納米藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡信號通路及細(xì)胞殺傷效應(yīng)，并系統(tǒng)闡明了早期內(nèi)吞體靶向的活性氧通過特異性激活內(nèi)吞體膜上的磷脂酶C信號通路和下游的Caspase3/GSDME信號通路，觸發(fā)高效的腫瘤細(xì)胞焦亡；而靶向遞送至晚期內(nèi)吞體和溶酶體階段的活性氧則通過經(jīng)典的溶酶體膜滲透性增加，引起低效率的細(xì)胞凋亡模式。這種通過內(nèi)吞體成熟過程調(diào)控細(xì)胞死亡模式和殺傷效應(yīng)的焦亡納米調(diào)控器在10多種腫瘤細(xì)胞上具有良好的普適性。相對于晚期內(nèi)吞體和溶酶體靶向的納米顆粒，早期內(nèi)吞體靶向的納米粒在體外和體內(nèi)的抑瘤效果分別能提升40倍和20倍，在多種皮下/原位腫瘤模型上實(shí)現(xiàn)了安全高效的腫瘤治療。該項(xiàng)研究為基于細(xì)胞焦亡納米藥物的合理設(shè)計(jì)和內(nèi)吞體信號通路的精準(zhǔn)靶向遞送策略奠定基礎(chǔ)。

汪貽廣、張強(qiáng)和游富平為本文的通訊作者，北京大學(xué)藥學(xué)院陳斌龍博士（博士后創(chuàng)新人才支持計(jì)劃入選者）為論文的第一作者，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為第一單位。該工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金以及北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。

來源：北京大學(xué)