“殺手”細(xì)胞（綠色）攻擊腫瘤中的淋巴管（紅色）并誘導(dǎo)其死亡（白色的細(xì)胞死亡標(biāo)記）。

圖片來(lái)源：UNIGE – ROBERT PICK / STEPHANIE HUGUES

轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致人類罹患癌癥死亡的主要原因。雖然癌細(xì)胞可以通過(guò)血管轉(zhuǎn)移，但大多數(shù)實(shí)體癌，如乳腺癌和黑色素瘤，都是通過(guò)淋巴管轉(zhuǎn)移。到目前為止，阻斷腫瘤淋巴管生成的療法令人失望。

近日，瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)發(fā)現(xiàn)，“殺手”T細(xì)胞免疫療法在預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移方面有“雙重優(yōu)勢(shì)”。它可以破壞腫瘤淋巴管，大大降低腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)提高治療淋巴管生成重要的癌癥的有效性，如結(jié)直腸癌、黑色素瘤或乳腺癌。相關(guān)研究6月8日發(fā)表于《科學(xué)進(jìn)展》。

“我們的研究為T細(xì)胞如何調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管提供了深入的見(jiàn)解，有助于改進(jìn)免疫治療方案?！痹撜撐耐ㄓ嵶髡?、日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)和免疫學(xué)系副教授Stephanie Hugues在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)說(shuō)。

識(shí)別特殊“敵人”

淋巴系統(tǒng)是癌細(xì)胞在體內(nèi)傳播的主要途徑。一些癌細(xì)胞會(huì)首先會(huì)寄生在前哨淋巴結(jié)上，然后轉(zhuǎn)移到身體其他部位引起繼發(fā)性轉(zhuǎn)移。

醫(yī)學(xué)家們一直致力于攻克這一難題，并找到了“殺手”——T細(xì)胞來(lái)嘗試預(yù)防和阻斷癌癥轉(zhuǎn)移。

T細(xì)胞是一種免疫細(xì)胞，也是由造血干細(xì)胞分化而來(lái)的一種淋巴細(xì)胞。其中的細(xì)胞毒性T細(xì)胞是“殺敵”的主力軍，

“事實(shí)上，它們也代表了一些免疫細(xì)胞（樹(shù)突狀細(xì)胞）離開(kāi)腫瘤，并激活抗腫瘤殺傷性T細(xì)胞的途徑?！盚ugues解釋說(shuō)，“所以，我們必須找到一種平衡，在不完全阻止這種機(jī)制的情況下抑制它，從而詳細(xì)地破譯它的作用模式?！?/p>

科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，排列在淋巴血管中的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)對(duì)腫瘤微環(huán)境做出反應(yīng)，促進(jìn)原發(fā)性腫瘤中淋巴管的生長(zhǎng)和重塑，并引流前哨淋巴結(jié)。這一過(guò)程被稱為淋巴管生成，與轉(zhuǎn)移和無(wú)病生存受損相關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)將T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室激活后，注射到患有黑色素瘤的小鼠體內(nèi)?！叭绻耦A(yù)期的那樣，殺傷性T細(xì)胞摧毀了腫瘤細(xì)胞，它們也攻擊了淋巴管內(nèi)的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞。”研究第一作者、Hugues實(shí)驗(yàn)室初級(jí)講師Laure Garnier解釋。

提供腫瘤轉(zhuǎn)移免疫防治新視角

據(jù)介紹，癌細(xì)胞的破壞會(huì)導(dǎo)致腫瘤抗原的釋放。這些小的癌變部分被淋巴內(nèi)皮細(xì)胞捕獲，這些細(xì)胞在成為腫瘤識(shí)別標(biāo)記的載體后，也被攻擊它們的T細(xì)胞識(shí)別為敵人。因此，這一機(jī)制擾亂了與腫瘤相關(guān)的淋巴系統(tǒng)，從而大大降低了轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，而沒(méi)有完全阻斷它。

由于T細(xì)胞需要通過(guò)淋巴管進(jìn)入腫瘤，如何在不損害免疫細(xì)胞行動(dòng)的情況下加強(qiáng)這種作用？Hugues表示，有多種選擇，如在免疫力建立之初進(jìn)行干預(yù)，或與治療方案結(jié)合，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)非常強(qiáng)大，限制淋巴管生成不會(huì)損害其功能。

“盡管如此，我們的研究表明，最有效的方法是使用在實(shí)驗(yàn)室中生成的殺傷性T細(xì)胞，它們可以繞過(guò)第一階段的激活，隨時(shí)進(jìn)行攻擊。否則，可能會(huì)存在其他的問(wèn)題?！彼f(shuō)。

“腫瘤的瘤體內(nèi)布滿淋巴管，腫瘤細(xì)胞可進(jìn)入淋巴管，經(jīng)淋巴液的流動(dòng)而到達(dá)淋巴結(jié)（即淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），再經(jīng)淋巴結(jié)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)端的轉(zhuǎn)移，免疫治療是否對(duì)該過(guò)程產(chǎn)生影響，尚不清楚?！敝袊?guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所副所長(zhǎng)黃波教授在《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)評(píng)價(jià)說(shuō)，“這項(xiàng)研究增強(qiáng)了對(duì)當(dāng)前腫瘤免疫治療的認(rèn)識(shí)，為腫瘤轉(zhuǎn)移免疫防治提供了新的視角?！?/p>

他解釋說(shuō)，這一過(guò)程的實(shí)現(xiàn)包括：T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤部位，大量殺滅腫瘤細(xì)胞，并釋放大量伽馬干擾素，后者使淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞捕獲腫瘤抗原，供T細(xì)胞識(shí)別，反而被T細(xì)胞殺死，從而使得淋巴管塌陷，阻斷腫瘤細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移的途徑。

“武器”疊加增加協(xié)同效應(yīng)

研究小組通過(guò)加強(qiáng)免疫系統(tǒng)的疫苗接種等其他方法證實(shí)了這一結(jié)果。他們還觀察到淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的破壞，從而減少了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，限制了繼發(fā)性轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)?！坝捎谶@種作用只發(fā)生在腫瘤的微環(huán)境中，無(wú)需擔(dān)心系統(tǒng)性影響?！盙arnier強(qiáng)調(diào)。

“免疫療法仍然是復(fù)雜的，只有當(dāng)傳統(tǒng)治療被證明無(wú)效時(shí)才會(huì)使用。盡管它們很有希望，但這些療法并不是神奇的解決方案，往往會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。這就是為什么我們想要了解起作用的最小的生物過(guò)程?！盚ugues說(shuō)。

“這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)帶來(lái)更好的癌癥免疫療法。”華盛頓州立大學(xué)醫(yī)藥科學(xué)領(lǐng)域助理教授張輝對(duì)此評(píng)價(jià)說(shuō)。他表示，目前，手術(shù)、化療和放療是治療癌癥的傳統(tǒng)方法，但這些方法并非對(duì)所有癌癥都有效，一些癌癥干細(xì)胞會(huì)還對(duì)化療和放療產(chǎn)生耐藥性。免疫療法已顯示出治愈一系列癌癥的希望。

張輝表示，目前的免疫療法主要集中在“殺手”T細(xì)胞的作用上，特別是可攻擊癌癥病原體的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞。然而，只有不到20%的患者對(duì)這些療法有反應(yīng)。最近，他和團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一種T細(xì)胞“后援軍”——被稱為組織駐留記憶T細(xì)胞的CD4+輔助T細(xì)胞，它可以使現(xiàn)有療法變得更好，對(duì)黑色素瘤和乳腺癌腫瘤都有效。

黃波也表示，該研究仍存在不足之處，例如僅采用小鼠模型，研究結(jié)果可能與人體真實(shí)情況存在差別。同時(shí)，該研究未對(duì)在阻斷淋巴液回流情況下，腫瘤內(nèi)靜水壓升高是否增加腫瘤細(xì)胞的血液轉(zhuǎn)移幾率這一問(wèn)題進(jìn)行回答；在機(jī)制方面，文章缺乏淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原捕獲、交叉提呈的研究。

“腫瘤免疫治療是當(dāng)今最令人激動(dòng)的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域前沿進(jìn)展，無(wú)論是免疫檢查點(diǎn)阻斷還是CAR-T細(xì)胞回輸療法，均取得了歷史性的重大突破。”黃波說(shuō)，然而，CAR-T治療無(wú)法對(duì)實(shí)體腫瘤產(chǎn)生療效，抗PD-1/PD-L1治療對(duì)多種腫瘤的總體療效未能超過(guò)20%，且會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥，使免疫治療失效。因此，迫切需要研究者對(duì)腫瘤免疫更深入的研究。

相關(guān)論文信息：

DOI: 10.1126/sciadv.abl5162

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)