腫瘤干細(xì)胞研究取得進(jìn)展

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惡性腫瘤嚴(yán)重威脅人類健康和生命。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞具有高度異質(zhì)性（Heterogeneity）和可塑性（Plasticity）。腫瘤中的一小群具有無限增殖潛能的、能重建腫瘤發(fā)生的細(xì)胞被稱作腫瘤干細(xì)胞（Cancer stem cell），又稱腫瘤起始細(xì)胞（Tumour initiating cell）。腫瘤干細(xì)胞通過自我更新和分化在腫瘤中維持相對穩(wěn)定的比例。腫瘤干細(xì)胞通常處于相對靜止的細(xì)胞周期，對放療和化療藥物不敏感，在某些刺激因子作用下重新進(jìn)入細(xì)胞周期從而快速增殖，導(dǎo)致腫瘤的耐藥和復(fù)發(fā)。此外，腫瘤干細(xì)胞可通過上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-to-mesenchymal transtion）和免疫逃逸轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端，造成腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤發(fā)生、耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根本因素，也是導(dǎo)致腫瘤治療失敗的重要原因。因此，尋找腫瘤干細(xì)胞特異的表面標(biāo)志蛋白，將為開發(fā)靶向腫瘤干細(xì)胞的藥物提供新靶點(diǎn)。

近日，中國科學(xué)院動物研究所膜生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞器穩(wěn)態(tài)與疾病研究組在Cancer Letters上，在線發(fā)表了研究論文（LGR4 cooperates with PrPc to endow the stemness of colorectal cancer stem cells contributing to tumorigenesis and liver metastasis），報(bào)道了一個新的結(jié)直腸腫瘤干細(xì)胞特異表達(dá)膜蛋白LGR4。LGR4與正常結(jié)腸干細(xì)胞標(biāo)志物L(fēng)GR5同屬于GPCR家族蛋白，但LGR4與LGR5的功能并不完全一致。LGR4在肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸腫瘤干細(xì)胞中表達(dá)升高。微組織芯片（Tissue micro-array）免疫組織化學(xué)染色和Oncomine數(shù)據(jù)庫比對發(fā)現(xiàn)，LGR4與腫瘤干細(xì)胞轉(zhuǎn)移關(guān)鍵蛋白PrPc表達(dá)水平正相關(guān)，因此研究推測LGR4或與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移相關(guān)。研究在臨床結(jié)直腸CD44⁺PrPc⁺腫瘤干細(xì)胞中分選出LGR4⁺和LGR4^–亞群，并將其移植到免疫缺陷小鼠盲腸腸壁或皮下，發(fā)現(xiàn)LGR4⁺CD44⁺PrPc⁺細(xì)胞亞群比LGR4^–CD44⁺PrPc⁺亞群具有更高的致瘤能力和轉(zhuǎn)移能力。這表明LGR4作為一個新的腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志蛋白，可用于富集腫瘤干細(xì)胞。

腫瘤重建（Tumor reestablishment）是腫瘤干細(xì)胞最重要的特征。為確認(rèn)LGR4⁺CD44⁺PrPc⁺細(xì)胞是真正的腫瘤干細(xì)胞，研究建立了腫瘤類器官（Tumor organoid）實(shí)驗(yàn)體系。單個LGR4⁺CD44⁺PrPc⁺細(xì)胞可在Matrigel中生長出類似原代腫瘤表型特征的腫瘤類器官，原位移植單個腫瘤類器官到免疫缺陷小鼠盲腸腸壁即可成瘤。此外，LGR4⁺腫瘤干細(xì)胞通過自我更新和分化，在類器官和異體移植腫瘤中維持一定的比例，并產(chǎn)生普通腫瘤細(xì)胞（Non cancer stem cell），表明LGR4對腫瘤干細(xì)胞的干性維持和分化起到重要作用。

對腫瘤類器官進(jìn)行基因編輯有助于探索單個基因?qū)δ[瘤干細(xì)胞的作用。敲低LGR4顯著抑制腫瘤類器官的生長、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移，表明LGR4對于腫瘤干細(xì)胞干性維持的必要性。LGR4作為一個維持腫瘤干細(xì)胞干性的表面標(biāo)志蛋白，可能是腫瘤干細(xì)胞治療的潛在靶點(diǎn)，有望應(yīng)用于臨床抗腫瘤藥物的開發(fā)。

研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃與國家自然科學(xué)基金等的支持。南開大學(xué)、北京腫瘤醫(yī)院的科研人員參與研究。

此外，細(xì)胞器穩(wěn)態(tài)與疾病研究組與南開大學(xué)科研人員合作，在Seminars in Cancer Biology上，發(fā)表題為Targeting stemness of cancer stem cells to fight colorectal cancers的綜述文章，闡述了靶向結(jié)直腸腫瘤干細(xì)胞應(yīng)用于腫瘤治療的可行性和研究現(xiàn)狀。

論文鏈接：1、2

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