肝臟纖維化是慢性肝臟疾病發(fā)展到肝硬化、肝癌的必經(jīng)病理過(guò)程，其中肝星狀細(xì)胞（HSCs）的活化是肝臟纖維化形成的關(guān)鍵因素。血吸蟲(chóng)病的主要病理?yè)p傷是肝臟纖維化，截止到2019年底我國(guó)仍有晚期血吸蟲(chóng)病人3萬(wàn)余人，臨床表現(xiàn)為肝纖維化、肝硬化等。血吸蟲(chóng)病肝臟纖維化可并發(fā)門(mén)脈高壓、脾臟腫大、肝昏迷、肝腹水，對(duì)人體健康產(chǎn)生極大危害。但是臨床上還沒(méi)有根本有效的抗纖維化的藥物，且肝纖維化的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，還未完全闡明[1]。因此，明確肝臟纖維化的形成機(jī)制，尋找抗肝臟纖維化的藥物作用靶點(diǎn)，阻止肝纖維化的發(fā)生發(fā)展具有重要的臨床和科學(xué)意義。

在眾多致肝纖維化的因素中，細(xì)胞死亡是肝纖維化的始動(dòng)因素。南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院華子春教授團(tuán)隊(duì)一直致力于細(xì)胞死亡及其在疾病中的作用及機(jī)制研究。近日，該團(tuán)隊(duì)與江蘇省血吸蟲(chóng)病防治研究所緊密合作，圍繞細(xì)胞死亡在血吸蟲(chóng)病肝纖維化的作用在Signal Transduction and Targeted Therapy（2021年JCR期刊IF排名第67名）發(fā)表最新研究成果“RIP3 deficiency attenuated hepatic stellate cell activation and liver fibrosis in schistosomiasis through JNK-cJUN/Egr1 downregulation”。該研究表明，RIP3缺乏可減輕日本血吸蟲(chóng)誘導(dǎo)的肝纖維化。RIP3-JNK- cJUN/Egr1軸正反饋調(diào)節(jié)炎癥因子和ROS的產(chǎn)生，從而激活HSC，促進(jìn)血吸蟲(chóng)肝纖維化。抑制JNK可預(yù)防血吸蟲(chóng)病肝纖維化。因此，RIP3及其信號(hào)通路可能是致病性肝纖維化的新藥物靶點(diǎn)。該研究進(jìn)一步闡明了肝纖維化形成的分子機(jī)制，為肝纖維化的藥物研發(fā)提供新的思路。

該研究發(fā)現(xiàn)，受體相互作用蛋白激酶3（RIP3）在血吸蟲(chóng)病感染過(guò)程中表達(dá)明顯上調(diào)。血吸蟲(chóng)感染野生型和RIP3敲除小鼠后，敲除RIP3小鼠蟲(chóng)卵肉芽腫面積及其炎性反應(yīng)減少、肝臟纖維化病變減輕，感染小鼠的存活率和體重也顯著提高；相關(guān)的血清中ALT和AST水平、炎癥因子和趨化因子、活性氧ROS的水平也都顯著下降，肝纖維化指標(biāo)和肝星狀細(xì)胞的激活程度均顯著下調(diào)。上述結(jié)果表明，RIP3缺乏可減輕日本血吸蟲(chóng)感染引起的病理性肝損傷。

該研究還發(fā)現(xiàn)，RIP3的敲除下調(diào)了JUN N-末端激酶（JNK）的磷酸化水平和轉(zhuǎn)錄因子p-cJUN/早期生長(zhǎng)反應(yīng)因子1（Egr1）的水平。RIP3敲除小鼠的肝臟中細(xì)胞凋亡和壞死性凋亡的程度均減輕，但鐵死亡和自噬的程度并無(wú)變化。上述動(dòng)物模型的表型和現(xiàn)象在RIP3敲低或過(guò)表達(dá)的L-02或HepG2肝細(xì)胞與人的肝星狀細(xì)胞系LX-2共培養(yǎng)的體外試驗(yàn)中獲得了驗(yàn)證。

該研究進(jìn)一步應(yīng)用JNK抑制劑SP600125治療后血吸蟲(chóng)感染小鼠。結(jié)果表明，血吸蟲(chóng)感染小鼠肝臟中蟲(chóng)卵肉芽腫和纖維化的程度降低，肝臟中炎癥因子和ROS的水平下降。該研究揭示了RIP3在血吸蟲(chóng)病肝臟纖維化中的重要作用，RIP3缺乏可降低血吸蟲(chóng)病肝臟纖維化的程度。體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)證實(shí)RIP3-JNK-cJUN、Egr-1軸正反饋調(diào)控炎癥因子和ROS的產(chǎn)生，激活肝星狀細(xì)胞，釋放細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)血吸蟲(chóng)病肝纖維化。RIP3及其下游的信號(hào)通路可作為血吸蟲(chóng)病肝纖維化的新藥物靶點(diǎn)。

圖1 RIP3在血吸蟲(chóng)病肝臟纖維化中的分子機(jī)制及信號(hào)通路示意圖

該研究團(tuán)隊(duì)前期還細(xì)致比較了兩種經(jīng)典的血吸蟲(chóng)感染致肝纖維化模型與四氯化碳致肝纖維化模型的肝臟炎癥和免疫反應(yīng)動(dòng)態(tài)進(jìn)展的差異，研究工作發(fā)表在Frontiers in Immunology, 2020 Oct 7; 11:570524。

南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2021屆博士畢業(yè)生宋麗君為兩篇論文的第一作者，華子春教授為兩篇論文的通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、江蘇省自然科學(xué)基金項(xiàng)目等資助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01019-6

來(lái)源：南京大學(xué)