2022年7月13日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院程功團(tuán)隊(duì)、向燁團(tuán)隊(duì)及合作者在美國(guó)微生物學(xué)會(huì)旗艦雜志《mBio》（微生物) 雜志發(fā)表題為《A retinol derivative inhibits SARS-CoV-2 infection by interrupting spike-mediated cellular entry》（一種維生素A衍生物可抑制新冠病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞）的研究論文（DOI：https://doi.org/10.1128/mbio.01485-22）。該研究發(fā)現(xiàn)一種維生素A的衍生物全反式維甲酸（ATRA）可顯著抑制新冠病毒感染人細(xì)胞和支氣管及肺泡類器官（圖1）。結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn)，ATRA結(jié)合在新冠病毒spike蛋白兩個(gè)相鄰RBD交接處的疏水口袋，通過類似“分子膠水”的作用將RBD鎖定在“down”的構(gòu)象，從而抑制其與ACE2蛋白結(jié)合（圖2），是抗新冠藥物研究的潛在靶點(diǎn)。

圖1. ATRA顯著抑制新冠病毒感染人細(xì)胞和類器官

ATRA可顯著抑制新冠病毒感染人Caco-2細(xì)胞，支氣管及肺泡類器官

作為人體維持正常生理功能所必須的有機(jī)物質(zhì)，維生素在人體的生長(zhǎng)、代謝、發(fā)育與免疫等過程中發(fā)揮了重要功能。維生素A是天然免疫和適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)因子，可調(diào)控機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，影響多種RNA病毒感染。COVID-19患者急性炎癥期間維生素A水平顯著降低，低水平的維生素A與急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生和死亡率的升高有一定的相關(guān)性。動(dòng)物體內(nèi)維生素A可通過細(xì)胞膜上的受體進(jìn)入細(xì)胞，被氧化程全反式視黃醛，并在視黃醛脫氫酶的作用下產(chǎn)生全反式維甲酸（ATRA）。ATRA可被細(xì)胞色素P450家族成員氧化為全反式4-羥基維甲酸和全反式4-氧戊二酸。維生素A及其衍生物在機(jī)體代謝與免疫過程發(fā)揮了重要作用。本研究探究了維生素A及其衍生物對(duì)新冠病毒感染的影響，通過比較5種小分子在Vero細(xì)胞中的抗病毒作用，發(fā)現(xiàn)ATRA的選擇性指數(shù)最大，抗病毒效果最為顯著。除Vero細(xì)胞外，ATRA還可顯著抑制新冠病毒感染人Caco-2細(xì)胞和支氣管及肺泡類器官。

新冠病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的過程主要由spike蛋白介導(dǎo)，spike蛋白的RBD結(jié)構(gòu)域有“Up”和“Down”兩種構(gòu)象，只有“Up”構(gòu)象的RBD能與ACE2蛋白結(jié)合。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，ATRA可與新冠病毒spike蛋白的RBD的一個(gè)疏水口袋結(jié)合，將RBD鎖在“Down”的位置，從而影響其與ACE2的結(jié)合，抑制膜融合的發(fā)生以及新冠病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的過程。將R408位點(diǎn)突變?yōu)锳la后，ATRA不能與spike蛋白結(jié)合，且無法影響spike與ACE2蛋白的結(jié)合。有趣的是，也有研究報(bào)道亞油酸（LA）可以與新冠病毒的類似口袋結(jié)合，從而影響病毒感染。在幾種人類、蝙蝠和穿山甲冠狀病毒的刺狀蛋白中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)或預(yù)測(cè)了這種LA或ATRA結(jié)合口袋，這表明該位點(diǎn)在進(jìn)化上的保守性，可能是一個(gè)有吸引力的冠狀病毒藥物靶點(diǎn)。我們的研究揭示了ATRA和其它維生素A衍生物在新冠病毒感染中的生物靶點(diǎn)、功能及作用機(jī)制，提示ATRA及其衍生物可能是抗新冠藥物研發(fā)的潛在靶點(diǎn)。

圖2. ATRA抑制新冠病毒感染的分子機(jī)制

ATRA可與新冠病毒spike蛋白R(shí)BD結(jié)構(gòu)域的疏水口袋結(jié)合，使得大多數(shù)spike蛋白的RBD結(jié)構(gòu)域處于“down”的構(gòu)象，從而抑制其與ACE2蛋白的結(jié)合

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院程功教授、醫(yī)學(xué)院向燁教授、深圳市疾控中心張仁利教授以及南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院李亮教授為本論文通訊作者。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院為第一完成單位。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院2016級(jí)博士研究生童良琴（已畢業(yè)），清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后汪林，中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院博士后廖舒敏為并列第一作者。美國(guó)康涅狄格大學(xué)醫(yī)學(xué)院王朋華教授為該項(xiàng)研究的合作作者。該研究獲國(guó)家自然科學(xué)基金基礎(chǔ)科學(xué)中心、國(guó)家自然科學(xué)基金委杰出青年基金、國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、深圳灣實(shí)驗(yàn)室、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、清華大學(xué)春風(fēng)基金、深圳市科技創(chuàng)新重點(diǎn)項(xiàng)目、深圳市三名工程、云南省專家工作站、廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目聯(lián)合資助。

來源：清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院