胰腺癌是全世界最致命的實(shí)體瘤。大多數(shù)胰腺癌患者的預(yù)后效果差。盡管近幾十年來(lái)這種破壞性疾病的綜合治療取得了很大進(jìn)展，但因缺乏有效的生物標(biāo)志物導(dǎo)致預(yù)后不良。

近日，青島大學(xué)周巖冰團(tuán)隊(duì)在《癌癥分子學(xué)》雜志在線發(fā)表題為《TIPE3是胰腺癌中通過(guò)升高RAC1促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的預(yù)后生物標(biāo)志物》的研究論文，該研究表明TIPE3 (Tumor necrosis factor-α-induced protein 8 like-protein 3) 可能作為胰腺癌的生物標(biāo)志物和分子靶點(diǎn)用于治療胰腺癌。

當(dāng)前，手術(shù)切除仍然是治療胰腺癌的主要方法。然而，近70%-80%的胰腺癌患者被診斷為晚期或局部晚期，而切除腫瘤根治的可能性僅為8%-12%。此外，根據(jù)切除來(lái)預(yù)測(cè)預(yù)后是非常困難的。因此，探索能夠預(yù)測(cè)胰腺癌患者預(yù)后效果的新型生物標(biāo)志物具有關(guān)鍵臨床價(jià)值。

記者了解到，TNFAIP8（腫瘤壞死因子-α 誘導(dǎo)蛋白8，或TIPE）家族是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的蛋白8樣蛋白3（TIPE3）是TIPE家族中最新描述的成員，與TIPE家族的其他成員具有高度的結(jié)構(gòu)同源性。TIPE3被鑒定為一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白，可直接與 PtdIns (4, 5) P2 (PIP2) 相互作用。TIPE3主要存在于具有分泌功能的上皮細(xì)胞中，在細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。據(jù)報(bào)道，TIPE3作為第二信使轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與了多種腫瘤的發(fā)生。

該研究分析了171名正常個(gè)體和179名胰腺癌患者，對(duì)他們TIPE3 mRNA的表達(dá)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與正常組織相比，胰腺癌組織中TIPE3 mRNA顯著升高。回顧性隊(duì)列中 188 個(gè)胰腺癌組織標(biāo)本的IHC結(jié)果也表明，TIPE3在胰腺癌組織中的表達(dá)增加。

之前的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用回顧性隊(duì)列和列線圖分析TIPE3與胰腺癌的預(yù)后密切相關(guān)。該研究使用由66名胰腺癌患者組成的前瞻性隊(duì)列進(jìn)一步研究了TIPE3表達(dá)在胰腺癌中的表達(dá)和臨床意義。團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，TIPE3在腫瘤組織中的表達(dá)也升高，TIPE3 表達(dá)升高也與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。然后，團(tuán)隊(duì)進(jìn)行單變量和多變量分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤分化差和TIPE3水平高與較差的生存率密切相關(guān)。值得注意的是，TIPE3 的高表達(dá)也被確定為前瞻性隊(duì)列中胰腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。

此外，團(tuán)隊(duì)觀察到所有8種胰腺癌細(xì)胞AsPC-1、MIA PaCa-2、CFPAC-1、PANC-1、BxPC-3、Capan-1、Patu-8988 和 SW-1990，都表現(xiàn)出中到高的 TIPE3 表達(dá)。具體而言，團(tuán)隊(duì)選擇了兩種具有最高 TIPE3 表達(dá)的細(xì)胞系，即AsPC-1 和 PANC-1，通過(guò)慢病毒轉(zhuǎn)染 TIPE3-shRNA 進(jìn)行基因敲低實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)證明了敲低和過(guò)表達(dá)效率。通過(guò)CCK-8法和Transwell法評(píng)價(jià)TIPE3對(duì)腫瘤細(xì)胞惡性行為的影響。結(jié)果表明，TIPE3 沉默減弱了胰腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力，而TIPE3過(guò)表達(dá)后胰腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力增強(qiáng)，該結(jié)果表明TIPE3促進(jìn)胰腺癌的進(jìn)展。

已有研究表明，RAC1可參與腫瘤進(jìn)展，尤其是胰腺癌的轉(zhuǎn)移，TIPE家族的其他成員通過(guò)與RAC1的相互作用發(fā)揮作用。研究團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)RAC1 表達(dá)也與異種移植腫瘤組織中的 TIPE3 表達(dá)密切相關(guān)。這些結(jié)果表明TIPE3促進(jìn)了胰腺癌中RAC1的表達(dá)。

周巖冰團(tuán)隊(duì)的研究使用追溯和前瞻性收集的胰腺癌患者隊(duì)列，首次發(fā)現(xiàn)TIPE3通過(guò)上調(diào)RAC1 發(fā)揮作用，以及TIPE3對(duì)于促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。該研究提出了用于胰腺癌患者風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)后預(yù)測(cè)的潛在生物標(biāo)志物，提示TIPE3有望成為治療胰腺癌的靶點(diǎn)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1186/s12943-022-01626-5

來(lái)源：《癌癥分子學(xué)》