轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）是一類多效性細胞因子，在細胞增殖、分化、免疫調(diào)節(jié)及維持機體穩(wěn)態(tài)等方面具有重要的作用。相應(yīng)地，TGF-β信號通路的異常與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如癌癥、纖維化和神經(jīng)退行性疾病等。

TGF-β最初以一種非活性的前體形式（latent TGF-β，L-TGF-β）被合成和分泌，同時，在分泌過程中進一步與幾種錨定蛋白（anchor protein）相結(jié)合。這些錨定蛋白具有不同的細胞和組織定位，從而協(xié)同調(diào)控TGF-β的分布和活性。L-TGF-β的激活方式多樣，其中最主要的方式是由整合素（integrin）αVβ6和αVβ8介導(dǎo)。TGF-β包括三種不同的亞型：TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。盡管三者的序列和結(jié)構(gòu)同源性很高，并利用相同的受體激活下游信號通路，但是它們的生物學(xué)功能卻有部分差別，這其中具體的機制并不明確。鑒于錨定蛋白和整合素對L-TGF-β呈遞和激活的核心作用，人們推測它們的組織分布和對TGF-β的識別特性可能是決定TGF-β不同亞型功能異質(zhì)性的原因。

2022年8月25日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張哲研究員課題組聯(lián)合中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院趙博教授課題組以及深圳灣實驗室轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心王建船研究員課題組在Nature Communications雜志合作發(fā)表了題為：“Specificity of TGF-β1 signal designated byLRRC33 and integrin αVβ8”的研究論文。該文章聚焦于探索髓系細胞（myeloid lineage cells）中L-TGF-β1的錨定和激活機制。髓系細胞在腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)免疫中發(fā)揮重要作用，TGF-β1對其活性的抑制是維持免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。在多種腫瘤以及神經(jīng)退行性疾病中都存在髓系來源免疫細胞的功能異常，包括髓系來源抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）和小膠質(zhì)細胞（microglia）等。因此，深入理解這類細胞中TGF-β信號通路的功能機制是靶向性治療相關(guān)疾病的前提。

LRRC33（Leucine-Rich Repeat-Containing Protein 33）和整合素αVβ8分別負責(zé)髓系細胞中TGF-β1的呈遞和激活。在該文章中，作者利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，解析了人源L-TGF-β1/LRRC33二元復(fù)合物和整合素αVβ8/L-TGF-β1/LRRC33三元復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。通過結(jié)構(gòu)分析和功能實驗驗證，作者發(fā)現(xiàn)L-TGF-β1/LRRC33中的非共價相互作用界面對復(fù)合物的形成至關(guān)重要，并且該區(qū)域中不同TGF-β亞型的序列差異，決定了LRRC33僅僅識別和呈遞L-TGF-β1，而不呈遞L-TGF-β2和-β3。此外，作者還闡明了整合素αVβ8通過2:2的結(jié)合模式激活L-TGF-β1的新型機制，并揭示了不同整合素（αVβ6和αVβ8）對L-TGF-β1親和力存在巨大差異的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)（圖1）。

圖1. 髓系細胞中TGF-β1的呈遞和激活模型。錨定蛋白LRRC33特異性識別和呈遞L-TGF-β1到髓系細胞表面，而非L-TGF-β2和L-TGF-β3（不同TGF-β亞型中介導(dǎo)與LRRC33蛋白相互識別的關(guān)鍵氨基酸殘基被標出，黑色表示不同亞型間保守的氨基酸殘基，紅色表示不保守）。相鄰細胞表面的整合素αVβ8蛋白通過2:2的結(jié)合模式高效激活被LRRC33呈遞在細胞表面的L-TGF-β1，釋放其中成熟的TGF-β1生長因子。β亞基DLL區(qū)域的序列特異性是不同類型整合素（αVβ6和αVβ8）對L-TGF-β1親和力差異的決定因素

總之，該項工作綜合運用多種研究手段，揭示了髓系細胞中LRRC33蛋白和整合素αVβ8蛋白呈遞和激活L-TGF-β1的分子機制，首次從分子層面證實了錨定蛋白對L-TGF-β不同亞型的選擇特異性，并為進一步理解TGF-β1的功能和針對相關(guān)疾病的藥物研發(fā)奠定了重要的理論基礎(chǔ)。

張哲、趙博和王建船為本論文共同通訊作者。北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2022屆畢業(yè)生段澤林博士與中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生林雪珍、王麗霞為本論文共同第一作者。北京大學(xué)前沿交叉學(xué)科研究院2020級博士研究生甄秋欣、陳楚昕，以及2021級博士研究生蔣玥鳳為該工作作出重要貢獻。此外，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院楊競教授、St. Jude Children’s Research Hospital的Chia-Hsueh Lee研究員、Parthenon Therapeutics公司秦琰博士和中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院李穎副教授也為該工作提供了重要的指導(dǎo)和幫助。該課題得到國家重點研發(fā)計劃重點專項、國家自然科學(xué)基金面上項目、廣東省“珠江人才計劃”、深圳市自然科學(xué)基金、啟東產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新基金、李革-趙寧生命科學(xué)青年研究基金等項目，以及北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心和膜生物學(xué)國家重點實驗室的資助；并依托北京大學(xué)冷凍電鏡平臺和生命科學(xué)學(xué)院公共儀器中心鳳凰工程蛋白質(zhì)平臺的技術(shù)支持。

來源：北京大學(xué)