一項(xiàng)由威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院、紐約長(zhǎng)老會(huì)醫(yī)院、紐約基因組中心、哈佛醫(yī)學(xué)院和丹娜-法伯癌癥研究所的研究人員共同領(lǐng)導(dǎo)的研究表明，血液干細(xì)胞中常見(jiàn)的自發(fā)突變可能會(huì)通過(guò)改變干細(xì)胞的基因活性程序和它們產(chǎn)生的血細(xì)胞混合來(lái)促進(jìn)這些疾病的發(fā)生。這種突變與血癌和心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

這種被稱(chēng)為DNMT3A R882的血液干細(xì)胞突變會(huì)導(dǎo)致循環(huán)血細(xì)胞大量繁殖，或稱(chēng)為“克隆生長(zhǎng)”，這些循環(huán)血細(xì)胞也含有這種突變。一般來(lái)說(shuō)，隨著年齡的增長(zhǎng)，這種突變生長(zhǎng)變得越來(lái)越常見(jiàn)，并被認(rèn)為代表了癌癥發(fā)展的非常早期的惡性前期階段。然而，突變細(xì)胞如何產(chǎn)生的分子細(xì)節(jié)一直難以確定，因?yàn)橥蛔兗?xì)胞的外觀和功能與正常細(xì)胞大致相同。在9月22日發(fā)表在《Nature Genetics》上的這項(xiàng)研究中，研究人員克服了這一挑戰(zhàn)，闡明了DNMT3A中R882突變的影響，DNMT3A是血細(xì)胞中最常見(jiàn)的突變基因。

“這些發(fā)現(xiàn)幫助我們了解這些突變細(xì)胞是如何超越正常細(xì)胞生長(zhǎng)的，并為未來(lái)可能針對(duì)這些細(xì)胞的干預(yù)措施鋪平了道路，以預(yù)防癌癥和其他克隆生長(zhǎng)相關(guān)的情況?！痹撗芯康馁Y深作者Dan Landau博士說(shuō)，他是血液學(xué)和醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)部門(mén)的醫(yī)學(xué)副教授，生理學(xué)和生物物理學(xué)副教授，威爾康奈爾醫(yī)學(xué)的桑德拉和愛(ài)德華·邁耶癌癥中心的成員，紐約基因組中心的核心教員，紐約長(zhǎng)老會(huì)/威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心的腫瘤學(xué)家。

這項(xiàng)研究是Dan Landau博士的實(shí)驗(yàn)室與哈佛醫(yī)學(xué)院(Harvard Medical School)醫(yī)學(xué)教授、達(dá)納法伯癌癥研究所(Dana Farber Cancer Institute)的Irene Ghobrial的實(shí)驗(yàn)室合作進(jìn)行的。Ghobrial博士的團(tuán)隊(duì)提供了從多發(fā)性骨髓瘤緩解期患者骨髓中提取的血液干細(xì)胞樣本。他們發(fā)現(xiàn)，在這些患者中，血細(xì)胞克隆增生相對(duì)常見(jiàn)。

Landau博士的團(tuán)隊(duì)評(píng)估了來(lái)自患者的6000多個(gè)細(xì)胞，使用“單細(xì)胞多組學(xué)”技術(shù)檢測(cè)DNMT3A R882突變，并繪制基因活性和DNA上被稱(chēng)為甲基化的化學(xué)標(biāo)記，即關(guān)閉附近基因的編程標(biāo)記。通過(guò)這種方法，他們前所未有地詳細(xì)記錄了含有突變的血液干細(xì)胞與正常干細(xì)胞的區(qū)別。

例如，研究人員發(fā)現(xiàn)，突變的干細(xì)胞在產(chǎn)生成熟血細(xì)胞時(shí)傾向于紅細(xì)胞和產(chǎn)生凝血血小板的細(xì)胞，這為血液中克隆增生的患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高提供了潛在的理論依據(jù)。

DNMT3A基因通常編碼一種被稱(chēng)為甲基轉(zhuǎn)移酶的酶，這種酶有助于在DNA上放置甲基化。研究人員發(fā)現(xiàn)，這種突變對(duì)正常甲基化的破壞導(dǎo)致整個(gè)基因組缺乏這些“關(guān)閉開(kāi)關(guān)”，并導(dǎo)致關(guān)鍵基因的異常激活。后者包括炎癥驅(qū)動(dòng)基因和癌癥相關(guān)生長(zhǎng)基因——所有這些都與突變細(xì)胞的生長(zhǎng)和生存優(yōu)勢(shì)相一致，并與它們發(fā)展為癌癥的更高風(fēng)險(xiǎn)相一致。

“我們希望通過(guò)發(fā)現(xiàn)這樣的分子特征，我們將能夠針對(duì)這些克隆生長(zhǎng)，并在仍然健康的人中預(yù)防癌癥的發(fā)展，”該研究的共同第一作者Anna Nam博士說(shuō)，她是病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)系的病理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)助理教授，威爾康奈爾醫(yī)學(xué)的邁耶癌癥中心的成員，紐約長(zhǎng)老會(huì)/威爾康奈爾醫(yī)學(xué)中心的病理學(xué)家。

研究人員計(jì)劃對(duì)其他突變導(dǎo)致的克隆生長(zhǎng)進(jìn)行進(jìn)一步研究。他們還在開(kāi)發(fā)多組學(xué)技術(shù)，以提高這些研究的速度和規(guī)模。

“我們應(yīng)該很快就能同時(shí)對(duì)更多的細(xì)胞進(jìn)行研究，讓我們對(duì)發(fā)生的事情有一個(gè)更完整的了解，”共同第一作者Neville Dusaj說(shuō)，他是蘭道實(shí)驗(yàn)室的三機(jī)構(gòu)醫(yī)學(xué)博士項(xiàng)目學(xué)生。

來(lái)源：Nature Genetics