近日，北京協(xié)和醫(yī)院耳鼻喉科呂威團(tuán)隊與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所免疫學(xué)系何維、張建民團(tuán)隊合作的慢性鼻竇炎炎癥異質(zhì)性的機(jī)制研究成果發(fā)表在Nature Immunology 雜志（IF=31.25）。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，ALOX15+巨噬細(xì)胞是影響和調(diào)節(jié)嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉（eCRSwNP）發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵，ALOX15有望成為治療eCRSwNP的新藥物靶點。

我國慢性鼻竇炎（CRS）患病率高達(dá)8%，主要表現(xiàn)為鼻塞、流膿涕、頭面部脹痛、嗅覺減退或喪失。根據(jù)是否伴有鼻息肉，可以劃分為慢性鼻竇炎不伴息肉（CRSsNP)、慢性鼻竇炎伴息肉(CRSwNP)。根據(jù)炎癥機(jī)制，可以劃分為嗜酸性慢性鼻竇炎(2型炎癥)和非嗜酸性慢性鼻竇炎(非2型炎癥)。不同患者對于標(biāo)準(zhǔn)治療方案的療效反應(yīng)存在很大差異，需采取個性化診療方案。其中eCRSwNP是臨床治療中最棘手的亞型，患者常伴發(fā)過敏性鼻炎和哮喘，對糖皮質(zhì)激素依賴度非常高，停藥后易復(fù)發(fā)，內(nèi)鏡術(shù)后鼻息肉也易復(fù)發(fā)。研究團(tuán)隊立志攻克這個最棘手亞型，從發(fā)病機(jī)制入手，探索驅(qū)動病程進(jìn)展的關(guān)鍵細(xì)胞和治療靶點。

依靠單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，研究團(tuán)隊在全球首次建立了正常人、慢性鼻竇炎不伴鼻息肉、嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉及非嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉人群的鼻黏膜免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞圖譜。

▲健康人及3種慢性鼻竇炎亞型患者的鼻黏膜免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞圖譜

研究團(tuán)隊在分子水平上發(fā)現(xiàn)了影響嗜酸性鼻息肉病程進(jìn)展和亞型分化的關(guān)鍵因素：基底細(xì)胞過度增生、異常分化及保護(hù)性細(xì)胞分子的缺失導(dǎo)致鼻粘膜屏障功能受損；細(xì)胞外基質(zhì)重塑相關(guān)的成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等細(xì)胞亞群功能紊亂；TH2細(xì)胞、ILC2細(xì)胞、IL5RA+漿細(xì)胞、細(xì)胞毒性CX3CR1+CD8+TEFF細(xì)胞和NK細(xì)胞增加并伴隨CD8+TRM細(xì)胞缺失；NK-cDC1免疫監(jiān)視軸功能喪失和ALOX15+ cDC2-TH2交互作用軸功能的過度激活；ALOX15+ 巨噬細(xì)胞富集，通過分泌趨化因子招募嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和TH2細(xì)胞，促進(jìn)2型免疫反應(yīng)，驅(qū)動氣道炎性病程進(jìn)展。

▲ eCRSwNP鼻腔免疫微環(huán)境中2型免疫反應(yīng)驅(qū)動病程進(jìn)展的新發(fā)病機(jī)制

研究團(tuán)隊進(jìn)一步深挖疾病的致病機(jī)理和治療靶點。結(jié)果顯示，ALOX15+巨噬細(xì)胞是影響和調(diào)節(jié)eCRSwNP疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵節(jié)點。在嗜酸性鼻竇炎小鼠模型實驗中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用ALOX15抑制劑可有效降低細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13以及血液中IgE水平，緩解2型炎癥，對嗜酸性鼻竇炎產(chǎn)生很好的療效（見下圖），提示ALOX15有望成為治療eCRSwNP的新藥物靶點。

▲ ALOX15抑制劑可以治療體內(nèi)體外模型的2型炎癥疾病

北京協(xié)和醫(yī)院鼻科團(tuán)隊長期致力于慢性鼻竇炎以及過敏性鼻炎等上呼吸道炎性疾病的臨床診療，開展“臨床-基礎(chǔ)-轉(zhuǎn)化”模式的一系列研究，涵蓋了慢性鼻竇炎的發(fā)病機(jī)制、臨床流行病學(xué)、診斷、治療策略開發(fā)等方面，形成了以嗜酸性慢性鼻竇炎伴鼻息肉為特色的上呼吸道炎癥疾病的精準(zhǔn)診療體系，更好地服務(wù)于患者。

共同第一作者：王威清

王威清，耳鼻喉科主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士。主要科研方向為慢性鼻竇炎、鼻息肉以及鼻顱底良惡性腫瘤的臨床-基礎(chǔ)-轉(zhuǎn)化研究。

共同通訊作者：呂威

呂威，耳鼻喉科常務(wù)副主任，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科分會第十一屆副秘書長，第十二屆全國委員，中國醫(yī)促會耳鼻咽喉頭頸外科分會第二屆常委、副秘書長。主要科研方向為慢性鼻竇炎和鼻顱底腫瘤的臨床-基礎(chǔ)-轉(zhuǎn)化研究。

原標(biāo)題：《協(xié)和醫(yī)院與基礎(chǔ)所合作發(fā)現(xiàn)慢性鼻竇炎的發(fā)病機(jī)制與治療新靶點》