2022年4月，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/粵港澳大灣區(qū)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院林鑫華團(tuán)隊(duì)在 Developmental Cell （IF=13.417）發(fā)表了題為 Znhit1 controls meiotic initiation in male germ cells by coordinating with Stra8 to activate meiotic gene expression 的研究論文，并被選為當(dāng)期封面文章?。該研究報(bào)道了染色質(zhì)重塑因子 Znhit1 與組織特異性轉(zhuǎn)錄因子Stra8協(xié)同激活減數(shù)分裂相關(guān)基因表達(dá)，發(fā)揮調(diào)控雄性生殖細(xì)胞減數(shù)分裂啟動(dòng)的重要作用。該研究中單細(xì)胞測(cè)序基于華大智造DNBelab C4單細(xì)胞建庫平臺(tái)和DNBSEQ測(cè)序平臺(tái)完成。
圖 1：本研究被選為當(dāng)期 Developmental Cell 封面文章
文章題目：Znhit1 controls meiotic initiation in male germ cells by coordinating with Stra8 to activate meiotic gene expression發(fā)表期刊：Developmental CellDOI：10.1016/j.devcel.2022.03.006.減數(shù)分裂是有性生殖特有的細(xì)胞生物學(xué)事件，也是配子發(fā)生能否正常進(jìn)行的關(guān)鍵。為了完成減數(shù)分裂，生殖細(xì)胞需要經(jīng)過一輪DNA復(fù)制，兩輪連續(xù)的細(xì)胞分裂，最終形成染色體數(shù)目減半的單倍體配子。在哺乳動(dòng)物的精子發(fā)生過程中，精原細(xì)胞先是經(jīng)歷多輪有絲分裂使精原細(xì)胞群體得到擴(kuò)增，之后停止有絲分裂，啟動(dòng)減數(shù)分裂進(jìn)程，所以該過程也稱為有絲分裂-減數(shù)分裂轉(zhuǎn)換?(mitosis-to-meiosis transition)?或者減數(shù)分裂啟動(dòng)?(meiotic initiation)。生殖細(xì)胞減數(shù)分裂啟動(dòng)是一個(gè)受到精準(zhǔn)調(diào)控的發(fā)育過程，需要激活大量減數(shù)分裂基因表達(dá)，同時(shí)伴隨染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)調(diào)整。因此，表觀遺傳機(jī)制是如何調(diào)控減數(shù)分裂啟動(dòng)這一特殊的細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變過程，是發(fā)育生物學(xué)領(lǐng)域重要的科學(xué)問題。研究者發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)重塑因子Znhit1在小鼠睪丸高表達(dá)，并且在精子發(fā)生早期存在動(dòng)態(tài)表達(dá)特征。為了闡明染色質(zhì)重塑是否參與調(diào)控減數(shù)分裂啟動(dòng)，研究者首先構(gòu)建了在精子發(fā)生胚胎期階段的Znhit1條件性敲除小鼠模型。研究者發(fā)現(xiàn)，Znhit1缺失導(dǎo)致小鼠精子發(fā)生過程中精母細(xì)胞無法形成，最終導(dǎo)致無精癥。同時(shí)，Znhit1對(duì)于精原干細(xì)胞的維持和分化不是必需的。
圖2：Znhit1缺失損害精子形成
令人意外的是，在不影響減數(shù)分裂啟動(dòng)核心轉(zhuǎn)錄因子Stra8表達(dá)的情況下，Znhit1缺失導(dǎo)致生殖細(xì)胞無法啟動(dòng)減數(shù)分裂。研究者發(fā)現(xiàn)，Znhit1缺失導(dǎo)致多個(gè)減數(shù)分裂啟動(dòng)的重要事件，包括DNA復(fù)制、DNA雙鏈斷裂及聯(lián)會(huì)復(fù)合體形成等，都無法正常發(fā)生。
圖3：Znhit1調(diào)控減數(shù)分裂啟動(dòng)
進(jìn)一步研究表明，Znhit1通過介導(dǎo)組蛋白變體H2A.Z整合，協(xié)同減數(shù)分裂啟動(dòng)核心轉(zhuǎn)錄因子Stra8，共同調(diào)控包括Meiosin在內(nèi)的減數(shù)分裂基因表達(dá)。
圖4：Znhit1介導(dǎo)的H2A.Z協(xié)同轉(zhuǎn)錄激活因子Stra8共定位
研究者利用KAS-seq技術(shù)表明，Znhit1缺失會(huì)破壞減數(shù)分裂基因轉(zhuǎn)錄泡（transcription bubble）的形成，為理解H2A.Z調(diào)控基因表達(dá)的分子機(jī)理提供了新的思路。
圖5：Znhit1調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄泡（transcription bubble）的形成
本研究使用條件敲除小鼠模型，結(jié)合發(fā)育生物學(xué)和表觀遺傳組學(xué)等研究手段，證明染色質(zhì)重塑因子Znhit1是減數(shù)分裂啟動(dòng)的關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)控因子。此項(xiàng)研究提出了染色質(zhì)重塑與組織特異性轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同調(diào)控減數(shù)分裂啟動(dòng)的新模型，為研究特定染色質(zhì)結(jié)構(gòu)決定細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的分子機(jī)理提供了新的見解。
圖6：Znhit1介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑調(diào)控減數(shù)分裂啟動(dòng)的模式圖
*復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院孫申飛博士、姜雅梅博士、章巧利博士為論文共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)林鑫華教授、上海市生物醫(yī)藥技術(shù)研究院李潤生研究員、復(fù)旦大學(xué)姜寧副教授、趙冰研究員為論文共同通訊作者。
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