2022年9月29日，北京大學天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室葉新山研究團隊在《自然-合成》（Nature Synthesis）上在線發(fā)表了題為《自動液相乘法合成復雜聚糖到1080糖》（Automated solution-phase multiplicative synthesis of complex glycans up to a 1,080-mer）的研究論文，報道了關于糖類化合物合成領域的突破性進展。其團隊基于“預活化”一釜多組分糖基化反應和液相乘法合成的原理，自主研發(fā)了新型雙模式液相糖自動合成儀；并利用該自動合成儀合成了各種復雜結構的寡糖和多糖，其中合成多糖的分子尺寸達到了驚人的1080糖（1080-mer），將結構均一的多糖分子的合成提升到了一個新的高度，遠超核酸（到200-mer）和蛋白質（到472-mer）的合成水平。鑒于該成果在大分子合成及其應用方面的重要意義，《自然》（Nature）雜志專門配發(fā)了對這一工作的亮點評述。

在自然界中糖類物質無處不在，幾乎參與了多細胞生物的全部生命過程，如受精、著床、分化、發(fā)育、免疫、感染、癌變、衰老等等。由于糖類化合物結構固有的復雜性，想要獲得結構明確、均一的聚糖類化合物，合成難度大，往往需要具有高度專業(yè)技能的人員通過手工合成來完成，耗時費力，這嚴重制約著糖科學的發(fā)展；而對于分子尺寸更大、結構更為復雜的多糖類化合物的合成，更是一項極具挑戰(zhàn)性的工作。目前國際上糖類化合物的自動合成技術的發(fā)展仍處于初級階段，尤其是液相糖自動合成儀的研制在國內外基本上還是空白，因此糖類化合物的合成范式亟待變革。

葉新山團隊在前期發(fā)展了基于糖基供體“預活化”的一釜連續(xù)寡糖合成策略，從而奠定了糖自動合成儀研制的基礎。合成儀的硬件包括自動合成系統(tǒng)（包含自動進樣系統(tǒng)和合成輔助系統(tǒng)）、在線監(jiān)測系統(tǒng)和可編程邏輯控制系統(tǒng)，通過可編程邏輯控制系統(tǒng)將自動合成系統(tǒng)和在線監(jiān)測系統(tǒng)進行耦合，成功設計了新型雙模式液相糖自動合成儀的整機框架，實現了第一代原型機的順利組裝。軟件方面，可編程邏輯控制系統(tǒng)受上位機控制，基于Labview語言程序設計研發(fā)了實用的特色上位機軟件控制系統(tǒng)（Ye Glycosoft），完成對合成儀的整機控制和調試，實現了合成儀的穩(wěn)定運行。

為了驗證所研制的合成儀的功能，他們利用該合成儀進行了如下工作：（1）在普通活化模式或者光介導活化模式下，快速自動合成了具有重要生物活性、包含各種糖型和糖苷鍵連接方式的寡糖化合物庫；（2）以克級規(guī)模高收率地自動合成了帶有保護基的抗凝血糖藥物磺達肝葵鈉五糖；（3）以單糖為原料，成功實現了一釜十組分自動偶聯(lián)反應得到聚阿拉伯十糖；在此基礎上利用自動乘法合成策略，自動合成了結構均一的由1080個單糖單元所組成的多糖阿拉伯聚糖，而阿拉伯聚糖是植物和病原菌細胞壁的重要成分。這是目前人工合成的最大最長的多糖分子，使得代表著人工合成均一結構生物大分子復雜度的單體組成數目首次達到了四位數水平，在多糖合成領域具有重要的里程碑式意義。該合成儀為非專業(yè)人員提供了一個組裝目標聚糖的平臺，填補了國內外在液相糖合成儀研制方面的空白，將為糖科學及其在醫(yī)藥和材料領域的應用提供新的有效的工具。

北京大學藥學院博士后姚文龍為該研究論文的第一作者，葉新山為論文的通訊作者；熊德彩研究員和葉新山團隊的部分研究生同學參加了該研究工作。該研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、國家重點實驗室儀器研制等項目的資助。

作者簡介：

姚文龍，北京大學藥學院2016級博士、2020級博雅博士后。研究興趣為糖化學、糖藥物和化學合成自動化與智能化，已在Nat. Synth、J. Am. Chem. Soc.等雜志發(fā)表學術論文5篇；申請專利7項，獲授權專利4項；主持國自然青年基金1項。

葉新山，北京大學藥學院教授、博士生導師，北京大學藥學院副院長，國家杰出青年科學基金獲得者。從事糖化學、糖藥物化學和糖化學生物學研究，發(fā)表論文180余篇，獲授權發(fā)明專利17件。部分成果獲國家自然科學二等獎、中國藥學會科學技術一等獎、第十三屆吳階平-保羅楊森醫(yī)學藥學獎、張樹政糖科學杰出成就獎等獎勵。目前擔任Chinese Chemical Letters雜志副主編、Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences雜志執(zhí)行主編，兼任中國疫苗行業(yè)協(xié)會糖疫苗專業(yè)委員會主任委員、中國化學會糖化學專業(yè)委員會副主任委員等職務。

來源：北京大學