“鐵死亡”是近年新發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞死亡形式，在腫瘤生物學(xué)研究和臨床治療中被廣泛關(guān)注。近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科邵志敏、江一舟教授領(lǐng)銜團(tuán)隊發(fā)布的一項研究顯示，“鐵死亡”在三陰性乳腺癌“復(fù)旦分型”的其中一個亞型——腔面雄激素受體型（LAR）中表現(xiàn)更為活躍，以“谷胱甘肽過氧化物酶4”（GPX4）為核心的谷胱甘肽代謝在LAR型三陰性乳腺癌“鐵死亡”調(diào)控中具有重要地位。GPX4抑制劑聯(lián)合免疫治療可能成為LAR型三陰性乳腺癌的潛在新治療策略。相關(guān)研究成果10月17日在國際代謝頂級期刊《細(xì)胞代謝》（《Cell Metabolism》，期刊影響因子31.4）在線發(fā)表。這也是該團(tuán)隊近兩年來第三次在這本國際頂刊上發(fā)表論著。

代謝-免疫視角探索精準(zhǔn)治療新策略

“復(fù)旦分型”系列研究

突破三陰性乳腺癌瓶頸

三陰性乳腺癌是乳腺癌“大家族”中的一員，相較于其他亞型，異質(zhì)性高、預(yù)后差、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，因而成為乳腺癌研究中亟需攻克的頑固“堡壘”。從2019年起，邵志敏、江一舟教授領(lǐng)銜團(tuán)隊針對三陰性乳腺癌開展了系列攻關(guān)，從“復(fù)旦分型”的提出，到FUTURE系列精準(zhǔn)治療臨床試驗的開展，團(tuán)隊成功將多線治療無效的晚期三陰性乳腺癌患者的客觀緩解率從10%提高到29%，極大地改善了三陰性乳腺癌患者的預(yù)后。

然而，“復(fù)旦分型”仍需豐富和完善。部分三陰性乳腺癌，如LAR分子亞型，對現(xiàn)有的精準(zhǔn)治療策略不太敏感，仍是三陰性乳腺癌中的一個治療難題。為此，邵志敏、江一舟教授近年來領(lǐng)銜團(tuán)隊從蛋白、代謝、免疫、微生物等多個角度不斷深化“復(fù)旦分型”，探尋新的治療靶點，以期待突破部分三陰性乳腺癌亞型的治療瓶頸。

大樣本數(shù)據(jù)

呈現(xiàn)三陰性乳腺癌細(xì)胞“鐵死亡”特征

“通過前期對三陰性乳腺癌‘復(fù)旦分型’的完善，我們已經(jīng)證實代謝和免疫視角下的治療方案可能對三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療帶來明顯獲益，”邵志敏教授表示，“‘鐵死亡’是近年發(fā)現(xiàn)的與代謝密切相關(guān)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，在腫瘤研究領(lǐng)域表現(xiàn)活躍，我們嘗試從該角度入手研究，以發(fā)現(xiàn)新的三陰性乳腺癌治療突破口?！?/p>

細(xì)胞的“花樣死亡”有多種形式，“鐵死亡”是其中一種，因這種形式的死亡是由“鐵依賴的脂質(zhì)過氧化”驅(qū)動而得名，受到多條代謝通路的調(diào)節(jié)。通過大樣本轉(zhuǎn)錄組與代謝組數(shù)據(jù)研究，團(tuán)隊首先系統(tǒng)性解析了三陰性乳腺癌的鐵死亡特征。研究發(fā)現(xiàn)，“鐵死亡”相關(guān)的細(xì)胞代謝通路和代謝物均在LAR型乳腺癌中高度活躍，提示其可能是對“鐵死亡”最敏感的亞型。另一方面，以GPX4為核心的谷胱甘肽代謝在LAR亞型中顯著上調(diào)，是該亞型腫瘤最主要的逃避“鐵死亡”的途徑。

研究者通過進(jìn)一步機制研究發(fā)現(xiàn)，雄激素受體（AR）是調(diào)控LAR亞型鐵死亡的關(guān)鍵因子。然而AR對三陰性乳腺癌“鐵死亡”的調(diào)控作用是正負(fù)雙向的，既可以促進(jìn)GPX4的表達(dá)協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避“鐵死亡”，又可以增加“鐵死亡”相關(guān)的不飽和脂質(zhì)的合成。這可能部分解釋了臨床試驗中AR受體抑制劑治療LAR型乳腺癌療效不佳的原因。

圖1?腔面雄激素受體型乳腺癌鐵死亡機制

及轉(zhuǎn)化研究示意圖

靶向LAR亞型“鐵死亡”

GPX4抑制劑聯(lián)合免疫治療

有望成為精準(zhǔn)治療新靶點

團(tuán)隊進(jìn)一步利用小鼠模型、類器官模型和回顧性臨床試驗數(shù)據(jù)，探索靶向“鐵死亡”在LAR亞型中的臨床價值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GPX4抑制劑不僅可通過促進(jìn)“鐵死亡”抑制腫瘤，還可重塑腫瘤免疫微環(huán)境，使LAR亞型腫瘤“冷”轉(zhuǎn)“熱”。GPX4抑制劑與免疫治療聯(lián)用，可以進(jìn)一步激活腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞，雙藥治療的療效顯著高于單藥治療。該結(jié)果表明靶向鐵死亡與免疫治療的聯(lián)用，可能是LAR亞型乳腺癌的精準(zhǔn)治療的新方向。

“本項研究是我們?nèi)幮匀橄侔┭芯矿w系的進(jìn)一步拓展，研究模式也十分新穎”。江一舟教授表示，“研究從關(guān)鍵臨床問題出發(fā)，選擇新穎的角度，在充分利用多組學(xué)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合扎實的實驗論證，最終回歸臨床治療?！?/p>

“聚焦關(guān)鍵臨床科學(xué)問題，開展真正對病人有用的研究，是邵教授對我們的一貫要求?！毙ひ汜t(yī)生說，“作為年輕一輩的我們，有幸站在‘巨人的肩膀上’，不斷拓展三陰性乳腺癌精準(zhǔn)治療的深度和廣度，希望能夠為更多患者帶來福音。”

來源：復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院