增強(qiáng)子是基因組中一段特定的非編碼DNA序列，它們通過(guò)招募轉(zhuǎn)錄因子，順式調(diào)控基因表達(dá)。許多增強(qiáng)子在基因組中以簇的形式存在，稱(chēng)為增強(qiáng)子簇或超級(jí)增強(qiáng)子，共同調(diào)控靶基因的時(shí)空特異性表達(dá)，在發(fā)育和疾病中起關(guān)鍵作用。然而，增強(qiáng)子簇內(nèi)部多個(gè)增強(qiáng)子之間的調(diào)控機(jī)制尚不清楚。近年來(lái)，包括黃佳良團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的多個(gè)課題組利用基因編輯和Hi-C等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)子簇內(nèi)多個(gè)增強(qiáng)子之間存在功能層次結(jié)構(gòu)。然而這些工作的推廣受到相關(guān)技術(shù)瓶頸的限制，例如基因編輯技術(shù)解析增強(qiáng)子功能的通量低以及Hi-C技術(shù)的分辨率不足等。單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)的發(fā)展為在單細(xì)胞水平上探索增強(qiáng)子對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制提供了機(jī)會(huì)。

近日，我院黃佳良團(tuán)隊(duì)在Briefings in Bioinformatics上發(fā)表了題為Complexity of enhancer networks predicts cell identity and disease genes revealed by single-cell multi-omics analysis的文章。

在這項(xiàng)研究工作中，研究人員首先開(kāi)發(fā)了單細(xì)胞多組學(xué)分析算法eNet，通過(guò)整合scATAC-seq和scRNA-seq單細(xì)胞多組學(xué)圖譜構(gòu)建增強(qiáng)子調(diào)控網(wǎng)絡(luò) (圖1)，并提出用網(wǎng)絡(luò)規(guī)模（network size）和網(wǎng)絡(luò)連通度（network connectivity）兩個(gè)指標(biāo)來(lái)評(píng)估增強(qiáng)子網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜度（complexity of enhancer networks）。隨后研究人員發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)子網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜度，尤其是網(wǎng)絡(luò)連通度能夠有效預(yù)測(cè)細(xì)胞命運(yùn)決定和疾病相關(guān)基因，其預(yù)測(cè)性優(yōu)于之前所提出的超級(jí)增強(qiáng)子和增強(qiáng)子數(shù)量等方法。在增強(qiáng)子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，研究人員進(jìn)一步鑒定出增強(qiáng)子網(wǎng)絡(luò)中起重要作用的樞紐增強(qiáng)子（hub enhancers）。

這項(xiàng)研究工作提出“增強(qiáng)子網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜度”的概念，并揭示一個(gè)基因表達(dá)調(diào)控的規(guī)律：基因?qū)?xì)胞命運(yùn)和疾病越重要，則其增強(qiáng)子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)越復(fù)雜。這為篩選潛在的疾病靶標(biāo)和重要調(diào)控因子提供增強(qiáng)子網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜度這一新角度，而不僅限于考慮常規(guī)的基因突變、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)水平異常等信息。因此，該研究不僅進(jìn)一步闡明增強(qiáng)子調(diào)控基因表達(dá)的機(jī)制，還有助于深入研究增強(qiáng)子相關(guān)疾病的致病機(jī)理和指導(dǎo)藥物的研發(fā)。

此外，黃佳良團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所的戴建武團(tuán)隊(duì)和陸發(fā)隆團(tuán)隊(duì)，將eNet算法成功應(yīng)用于解析小鼠脊髓發(fā)育過(guò)程中的增強(qiáng)子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并利用小鼠體內(nèi)增強(qiáng)子敲除模型揭示了Atoh1增強(qiáng)子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在小鼠脊髓發(fā)育過(guò)程中的功能，驗(yàn)證了eNet算法的預(yù)測(cè)結(jié)果。相關(guān)工作的研究成果于2022年12月9日發(fā)表在Developmental Cell雜志，標(biāo)題為Single-cell chromatin accessibility identifies enhancer networks driving gene expression during spinal cord development in mouse。

Briefings in Bioinformatics文章的通訊作者為廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院黃佳良教授，第一作者為廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生洪丹妮和碩士生林虹利。Developmental Cell文章的通訊作者為黃佳良教授及中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所的戴建武研究員和陸發(fā)隆研究員，第一作者為中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所的舒慕婭博士和廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生洪丹妮。

原文鏈接：

Briefings in Bioinformatics文章https://doi.org/10.1093/bib/bbac508

Developmental Cell文章https://doi.org/10.1016/j.devcel.2022.11.011

來(lái)源：廈門(mén)大學(xué)