近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院吳東海團隊、許永團隊與澳大利亞聯(lián)邦科學與工業(yè)研究組織Craig L. Francis團隊研究發(fā)現(xiàn)了一類1-芐氧基-5-苯基四氮唑衍生物可以有效降低雄激素受體及其變異體AR-V7的表達，抑制去勢抵抗性前列腺癌細胞和異種移植的去勢抵抗性前列腺癌小鼠腫瘤的生長。相關研究成果發(fā)表于藥物化學專業(yè)期刊European Journal of Medicinal Chemistry上。

前列腺癌是嚴重威脅全球男性健康的第二大癌癥。前列腺癌患者在治療過程中會出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，形成去勢抵抗性前列腺癌，這為臨床的治療增加了難度。前列腺癌細胞的存活和生長依賴雄激素-雄激素受體信號的持續(xù)激活。在去勢抵抗性前列腺癌中更是出現(xiàn)了雄激素受體突變、雄激素受體剪切變異體（AR-V7）激活、雄激素受體轉錄增多和雄激素受體共調節(jié)因子表達增加等問題，這也是前列腺癌產(chǎn)生耐藥的原因。迄今為止，靶向雄激素-雄激素受體信號通路是去勢抵抗性前列腺癌最主要的治療方式。因此，基于雄激素-雄激素受體信號通路進行藥物開發(fā)具有重要臨床意義。

在該項工作中，研究人員利用前列腺癌細胞系22Rv1（雄激素依賴性生長，高表達AR和AR-V7）和PC3（雄激素非依賴性生長）篩選了澳大利亞CSIRO的含25000個小分子的化合物庫，獲得了具有1-芐氧基-5-苯基四氮唑類母核結構的苗頭化合物。研究人員對一系列1-芐氧基-5-苯基四氮唑衍生物和類似物進行了生物活性評估。

結果表明，活性最好的化合物在22Rv1細胞上的半抑制濃度（IC50）小于50nM。先導化合物既可以下調雄激素受體和其變異體AR-V7的蛋白表達，又能調控雄激素受體信號通路相關基因的表達。先導化合物可以有效抑制22Rv1異種移植的去勢抵抗性前列腺癌小鼠腫瘤生長，抑瘤率約為53%。

該研究為臨床治療前列腺癌藥物的開發(fā)提供了潛在的候選化合物。相關研究成果于2022年2月25日申請國家發(fā)明專利1項。

上述研究得到了中國科學院CSIRO-CAS國際合作項目、廣州市科技局國際合作項目、科技部國家重點研發(fā)計劃項目和中國科學院重點國際合作項目的資助。吳東海團隊博士后趙世亭為該論文第一作者，Craig L. Francis教授、許永研究員、吳東海研究員為共同通訊作者。

相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114982

來源：《歐洲藥物化學雜志》、《中國科學報》