可在細(xì)胞內(nèi)工作的金屬催化劑有著巨大的應(yīng)用潛力，而高分子仿酶催化劑是其中一種。這種人工合成的金屬催化體系能擴(kuò)大生物正交化學(xué)的適用范圍，在細(xì)胞內(nèi)完成一些天然生化過(guò)程中不存在的化學(xué)反應(yīng)。

湖南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院教授白玉罡課題組報(bào)道了一種嵌膜大分子仿酶催化劑（Membrane-embedded catalyst, MEC），它不但可以穩(wěn)定“嵌入”到細(xì)胞膜上實(shí)現(xiàn)催化轉(zhuǎn)化，而且在活細(xì)胞體系中工作時(shí)仍可以顯示出底物選擇性，自主、精準(zhǔn)選擇其催化對(duì)象。

近日，上述成果發(fā)表在《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》（JACS）上，并被選為封面文章。白玉罡為論文主通訊作者，湖南大學(xué)為通訊單位。

相關(guān)研究成果被選為《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》封面文章。受訪者 供圖

催化選擇性延伸至活體系統(tǒng)

何為底物選擇性？酶是一類(lèi)極為重要的生物催化劑。白玉罡舉例說(shuō)，一般的催化劑是催化一大類(lèi)的反應(yīng)，但大部分天然酶在催化時(shí)都具有不同程度的專一性，只會(huì)選擇性催化具有某些特征的目標(biāo)，這是酶的一大特征即“底物選擇性”。由此，酶可以富集要催化的目標(biāo)從而提升催化效果，也可以精確控制許多生化反應(yīng)進(jìn)程。

底物的選擇性結(jié)合是天然酶“結(jié)合—催化”工作流程中最吸引人的特征之一，因此是開(kāi)發(fā)介導(dǎo)非天然轉(zhuǎn)化的酶模擬物的目標(biāo)。

“我們發(fā)現(xiàn)，MEC這種‘嵌膜’催化系統(tǒng)所具有一定的優(yōu)勢(shì)?！卑子耦副硎荆瑘F(tuán)隊(duì)首先證明了這一體系可穩(wěn)定地“嵌入”到細(xì)胞膜上，在細(xì)胞膜上實(shí)現(xiàn)催化轉(zhuǎn)化。并且，該高分子仿酶催化體系具有對(duì)反應(yīng)原料（即“底物”）的選擇性。

“當(dāng)該催化體系在活細(xì)胞細(xì)胞膜上工作時(shí)，其底物選擇性仍可保留，這是仿酶催化劑領(lǐng)域的一大突破。”白玉罡說(shuō)。

除了證實(shí)MEC既能“嵌膜”又有底物選擇性之外，該團(tuán)隊(duì)還證明了細(xì)胞外的底物分子可以直接在細(xì)胞膜上被“嵌膜”催化劑轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物分子，并被遞送到細(xì)胞內(nèi)，這樣就實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)的高效交換。

白玉罡表示，盡管科學(xué)界近期在基于單鏈納米顆粒的底物選擇性酶模擬物的制備方面取得了成功，但將這種選擇性延伸到活體系統(tǒng)中的例子還沒(méi)有?！拔覀兪状巫C實(shí)高分子仿酶催化劑可將催化選擇性延伸至活體系統(tǒng)?！?/p>

精確“制導(dǎo)”藥物

MEC有何應(yīng)用前景？為回答這一問(wèn)題，白玉罡教授課題組展示了利用這種催化劑實(shí)現(xiàn)功能分子按需合成與跨膜遞送的例子。

一個(gè)例子中，“嵌膜”催化劑在膜上將陰離子修飾的前藥分子轉(zhuǎn)化為了活性藥物分子。因此，只要將催化劑“嵌入”到目標(biāo)細(xì)胞之上，本來(lái)沒(méi)有進(jìn)入細(xì)胞的能力的藥物就只會(huì)在目標(biāo)細(xì)胞中生成，起到精確“制導(dǎo)”藥物的目的。

另一個(gè)例子中，研究者展示了一組藥效低、難進(jìn)入細(xì)胞的生物活性分子。因有MEC，這兩種分子直接在細(xì)胞膜上的催化劑內(nèi)部被轉(zhuǎn)化為效果更好的功能嵌合產(chǎn)物，該產(chǎn)物經(jīng)由嵌在膜上的催化劑內(nèi)部直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生更好的效果。

圖為白玉罡教授團(tuán)隊(duì)合影，后排右一為白玉罡。受訪者 供圖

2022年10月，2022年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)化學(xué)家卡羅琳·貝爾托西等3人，以表彰他們?cè)邳c(diǎn)擊化學(xué)和生物正交化學(xué)研究方面的貢獻(xiàn)。

生物正交反應(yīng)指的是那些能夠在活體細(xì)胞或組織中在不干擾生物自身生化反應(yīng)條件下可以進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)。通俗地說(shuō)，正交反應(yīng)能在生物體內(nèi)做一些非天然的反應(yīng)，將生物體內(nèi)沒(méi)有的催化中心、反應(yīng)基團(tuán)等放到生物體內(nèi)去做化學(xué)轉(zhuǎn)化。

“現(xiàn)有的生物正交反應(yīng)較少，因此在使用上可能受到多方面的限制。MEC是個(gè)化學(xué)反應(yīng)工具，運(yùn)用它可將更多的生物正交反應(yīng)在生物體內(nèi)進(jìn)行，還可以實(shí)現(xiàn)額外的功能?！卑子耦概e例說(shuō)，藥物往往需被“靶向”至相應(yīng)位置方可發(fā)揮最大效果。MEC具備底物選擇性，把它放在活體內(nèi)的適當(dāng)位置抓取合適的底物來(lái)生成藥物，那么藥物生成后就等于被直接靶向到了相應(yīng)位置。

“我們也可讓某個(gè)信號(hào)分子產(chǎn)生在相應(yīng)的位置?！卑子耦副硎?，MEC這個(gè)工具有望在催化劑設(shè)計(jì)、藥物遞送、胞內(nèi)遞送、疾病診療方面發(fā)揮重要作用。課題組也在進(jìn)一步拓展胞內(nèi)催化的“工具箱”，有望用這些工具在一些常用的細(xì)胞中，比如大腸桿菌、酵母菌等的體內(nèi)創(chuàng)造一些新的非天然催化體系，借助微生物和細(xì)胞實(shí)現(xiàn)更多有意義的生物合成過(guò)程。

論文審稿人表示，該成果的優(yōu)勢(shì)在于它包含了非常多的有趣數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)對(duì)那些對(duì)細(xì)胞表面工程方法和分子跨膜遞送方法感興趣的人會(huì)有很大的吸引力，后者包括藥物化學(xué)家。“總的來(lái)說(shuō)，這種催化系統(tǒng)確實(shí)是一種在復(fù)雜介質(zhì)中激活生物活性化合物的有趣方法，并且可以作為一種有效的藥物遞送策略?！?/p>

湖南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院碩士研究生鄧穎姣為論文第一作者；博士生吳彤在工作中也做出了重要貢獻(xiàn)，為論文的共同通訊作者和共同第一作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的支持。

白玉罡教授課題組近年來(lái)還發(fā)展了基于人工金屬酶和球形核酸的胞內(nèi)催化系統(tǒng)，在抗菌高分子、抗病毒高分子的研發(fā)上也有重要突破，相關(guān)研究成果曾刊登在中國(guó)化學(xué)會(huì)旗艦刊物CCS Chemistry封面、英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)旗艦刊物Chemical Science封底。

相關(guān)論文信息：

https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.2c11168

https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.021.202101416

https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2021/sc/d1sc04833c#!

來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)