世界衛(wèi)生組織將其定義為：在新冠感染后3個(gè)月依然存在癥狀，至少持續(xù)2個(gè)月，并且無法用其他診斷來解釋。包括疲勞、呼吸急促、胸痛、味覺嗅覺喪失等。

疫情三年以來，越來越多的證據(jù)表明，新冠不只是一種呼吸系統(tǒng)疾病，而是會(huì)影響人體多個(gè)組織和器官。常見的有：心臟、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等。

2023年1月13日，美國(guó)斯克里普斯研究中心的研究人員在”Nature Reviews Microbiology “（IF=78）期刊上發(fā)表了一篇題為”Long COVID：major findings，mechanisms and recommendations”的研究綜述。

該研究顯示，長(zhǎng)新冠是一種多系統(tǒng)疾病，包括慢性疲勞綜合征、自主神經(jīng)障礙、對(duì)多器官系統(tǒng)的影響以及血管和凝血異常。目前已經(jīng)影響全世界數(shù)百萬人，而且這個(gè)數(shù)字還在繼續(xù)增長(zhǎng)。

根據(jù)2年多的長(zhǎng)新冠研究和數(shù)十年的慢性疲勞綜合征等疾病研究發(fā)現(xiàn)，如果不采取行動(dòng)，相當(dāng)比例的長(zhǎng)新冠患者可能終身殘疾。

目前，診斷和治療的選擇不足，迫切需要進(jìn)行許多臨床試驗(yàn)，來嚴(yán)格測(cè)試治療方法，解決假設(shè)的潛在生物學(xué)機(jī)制，包括病毒持續(xù)存在、神經(jīng)炎癥、過度凝血和自身免疫。

根據(jù)早期的研究，許多患者在多個(gè)器官系統(tǒng)中經(jīng)歷了數(shù)十種癥狀，長(zhǎng)新冠包括多種不良健康后果，常見的新發(fā)疾病包括心血管、血栓和腦血管疾病、2型糖尿病、肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征（ME/CFS）和自主神經(jīng)障礙，特別是直立性心動(dòng)過速綜合征（POTS）癥狀可能持續(xù)數(shù)年，尤其是在新發(fā)ME/CFS和自主神經(jīng)障礙的情況下，預(yù)計(jì)會(huì)持續(xù)一生。

從免疫學(xué)和病毒學(xué)理解

一項(xiàng)對(duì)輕度急性長(zhǎng)新冠患者的研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞改變了，包括耗盡的T細(xì)胞、CD4+和CD8+效應(yīng)記憶細(xì)胞數(shù)量減少、以及和中央記憶細(xì)胞PD1表達(dá)升高，持續(xù)至少13個(gè)月。研究還報(bào)道了高度活化的先天免疫細(xì)胞，缺乏幼稚T細(xì)胞和B細(xì)胞，以及I型和III型干擾素的表達(dá)升高，持續(xù)至少8個(gè)月。

一項(xiàng)研究將長(zhǎng)新冠患者與未感染者和無長(zhǎng)新冠的感染者進(jìn)行了比較，在感染后平均14個(gè)月，非經(jīng)典單核細(xì)胞、活化B細(xì)胞、雙陰性B細(xì)胞以及分泌IL-4和IL-6的CD4+的數(shù)量增加，T細(xì)胞和傳統(tǒng)樹突狀細(xì)胞和耗盡的T細(xì)胞數(shù)量減少，皮質(zhì)醇水平降低。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)新冠患者自身抗體水平升高，包括ACE2、β2-腎上腺素受體、毒蕈堿M2受體等。更普遍的是，還發(fā)現(xiàn)了高水平的其他自身抗體，包括靶向組織、器官系統(tǒng)、免疫調(diào)節(jié)蛋白的自身抗體。

此外，還有研究在長(zhǎng)新冠患者中發(fā)現(xiàn)了包括EBV和HHV-6在內(nèi)的反應(yīng)性病毒，而這些病毒已在ME/CFS中發(fā)現(xiàn)，并導(dǎo)致線粒體斷裂，嚴(yán)重影響能量代謝。

還有研究顯示，病毒持續(xù)存在可能是導(dǎo)致長(zhǎng)期癥狀的驅(qū)動(dòng)因素。

對(duì)血管和器官損傷

多項(xiàng)研究顯示，新冠對(duì)許多器官系統(tǒng)造成傷害，主要?dú)w因于免疫介導(dǎo)的反應(yīng)和炎癥，而不是病毒直接感染細(xì)胞。包括血栓、肺栓塞和出血事件的風(fēng)險(xiǎn)增加。

在長(zhǎng)新冠患者中也發(fā)現(xiàn)了血細(xì)胞大小和硬度的長(zhǎng)期變化，有可能影響氧氣輸送。在感染后18個(gè)月，與對(duì)照組相比，長(zhǎng)新冠患者的血管密度長(zhǎng)期持續(xù)降低，特別是對(duì)小毛細(xì)血管的影響。

一項(xiàng)針對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的前瞻性研究，觀察了心臟、肺、肝臟、腎臟、胰腺和脾臟，發(fā)現(xiàn)201名患者中70%至少有一個(gè)器官受損，29%有多個(gè)器官受損。在同一研究小組對(duì)536名參與者進(jìn)行的一項(xiàng)為期一年的隨訪研究中，研究作者發(fā)現(xiàn)59%的人有單器官損傷，27%的人有多器官損傷。

對(duì)神經(jīng)和認(rèn)知系統(tǒng)影響

神經(jīng)和認(rèn)知癥狀也是長(zhǎng)新冠的主要特征，包括運(yùn)動(dòng)障礙、記憶力減退、認(rèn)知障礙、頭暈和平衡問題、嗅覺或味覺喪失、以及自主神經(jīng)功能障礙等。

一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在感染后12周時(shí)，32%的患者出現(xiàn)疲勞，22%的患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知障礙會(huì)隨著時(shí)間的推移而增加，16%的患者在感染后2個(gè)月發(fā)生，26%的患者在感染后12個(gè)月發(fā)生。

此外，在從新冠中恢復(fù)過來的個(gè)體中也發(fā)現(xiàn)了認(rèn)知障礙。

《柳葉刀》子刊一份超過130萬新冠患者的報(bào)告顯示，隨著時(shí)間的推移，焦慮和抑郁等心理健康狀況恢復(fù)正常，但認(rèn)知障礙、癲癇發(fā)作、癡呆、精神病和其他神經(jīng)認(rèn)知疾病的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加至少2年。

ME/CFS、自主神經(jīng)障礙

ME/CFS是一種多系統(tǒng)神經(jīng)免疫疾病，通常在病毒或細(xì)菌感染后發(fā)病。高達(dá)75%的ME/CFS患者不能全職工作，25%的人患有重度ME/CFS，這意味著他們臥床不起，并依賴他人照顧。

重要的是，許多研究人員評(píng)論了ME/CFS與長(zhǎng)新冠之間的相似性，據(jù)估計(jì)，大約一半長(zhǎng)新冠患者符合ME/CFS癥狀標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)患有長(zhǎng)新冠的人報(bào)告正在經(jīng)歷勞累后不適。

一項(xiàng)針對(duì)長(zhǎng)新冠患者和ME/CFS患者的體位性應(yīng)激研究發(fā)現(xiàn)，與健康個(gè)體相比，兩組的血液動(dòng)力學(xué)、癥狀和認(rèn)知異常相似。此外，還有研究顯示，27.1%的新冠患者在發(fā)病4年后符合ME/CFS診斷標(biāo)準(zhǔn)。

自主神經(jīng)障礙，特別是POTS，通常與ME/CFS共存，并且也經(jīng)常有病毒發(fā)作。POTS與G蛋白偶聯(lián)腎上腺素能受體和毒蕈堿乙酰膽堿受體自身抗體、小纖維神經(jīng)病和其他神經(jīng)病變有關(guān)。POTS和小纖維神經(jīng)病變?cè)陂L(zhǎng)新冠患者中很常見，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，67%的長(zhǎng)新冠患者中出現(xiàn)POTS。

對(duì)生殖系統(tǒng)影響

對(duì)生殖系統(tǒng)的影響也經(jīng)常出現(xiàn)在研究中，有研究顯示，新冠會(huì)導(dǎo)致女性的月經(jīng)周期改變。與月經(jīng)沒有變化的人相比，同時(shí)患有新冠和月經(jīng)變化的人，更容易出現(xiàn)疲勞、頭痛、身體酸痛和氣短，最常見是月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)前癥狀增加等。

此外，還觀察到卵巢儲(chǔ)備功能下降和生殖內(nèi)分泌紊亂，由于卵巢和子宮內(nèi)膜組織上存在大量ACE2受體，新冠感染會(huì)影響卵巢激素的產(chǎn)生和子宮內(nèi)膜反應(yīng)。

而對(duì)ME/CFS的研究表明，ME/CFS與經(jīng)前煩躁癥、多囊卵巢綜合征、月經(jīng)周期異常、卵巢囊腫、提前絕經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥之間存在關(guān)聯(lián)。

在男性中，有研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒在陰莖組織中持續(xù)存在。與對(duì)照組相比，長(zhǎng)新冠患者的精子數(shù)量、精液量、活力、精子形態(tài)和精子濃度受損。

對(duì)呼吸系統(tǒng)影響

呼吸系統(tǒng)疾病是長(zhǎng)新冠的常見癥狀，在一項(xiàng)研究中，新冠患者的呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率是一般人群的兩倍，呼吸急促和咳嗽是最常見的呼吸道癥狀，在長(zhǎng)新冠患者中分別有40%和20%持續(xù)至少7個(gè)月。

對(duì)未住院的長(zhǎng)新冠患者分析表明，肺部出現(xiàn)異常，包括空氣滯留和肺灌注。感染后3-6個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行的免疫學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明，氣道中有細(xì)胞凋亡和上皮損傷。

胃腸系統(tǒng)影響

長(zhǎng)新冠的胃腸道癥狀包括惡心、腹痛、食欲不振、胃灼熱、菌群紊亂和便秘等，而腸道菌群失調(diào)也是ME/CFS的關(guān)鍵組成部分。研究指出，與對(duì)照組相比，長(zhǎng)新冠患者腸道菌群失調(diào)至少持續(xù)14個(gè)月，低水平的產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌與6個(gè)月的新冠密切相關(guān)。

此外，12.7%的參與者在確診新冠后4個(gè)月和3.8%的參與者在診斷后7個(gè)月，糞便檢測(cè)中持續(xù)存在病毒RNA。

診斷工具和治療

應(yīng)用于長(zhǎng)新冠診斷工具大多處于開發(fā)階段，包括用于檢測(cè)血栓的成像、用于識(shí)別小纖維神經(jīng)病的角膜顯微鏡、用于檢測(cè)心臟損傷的心電圖上QRS復(fù)合波、以及使用超極化MRI檢測(cè)肺部氣體交換異常。

ME/CFS中的生物標(biāo)記物研究也可能適用于長(zhǎng)新冠，包括電阻抗血液測(cè)試、唾液測(cè)試、紅細(xì)胞變形、性別特異性血脂譜和與等碳酸緩沖相關(guān)的變量。

盡管某些治療對(duì)部分人群有效，但目前尚無針對(duì)長(zhǎng)新冠的廣泛有效治療方法。

疫苗、變異體和再感染的影響

有研究表明，疫苗提供了部分保護(hù)，長(zhǎng)新冠的風(fēng)險(xiǎn)降低了15%-41%。

不同的變體和疫苗接種水平可能會(huì)影響長(zhǎng)新冠的發(fā)展。Omicron BA.1雙疫苗接種者的長(zhǎng)新冠發(fā)病率比Delta雙疫苗接種參與者低50%，但三劑疫苗接種者之間沒有顯著差異。研究還發(fā)現(xiàn)，在三次接種疫苗的參與者中，Omicron BA.2感染后比BA.1感染后長(zhǎng)新冠更為常見。

而對(duì)于再次感染，研究發(fā)現(xiàn)，雖然感染次數(shù)的增加，長(zhǎng)新冠的風(fēng)險(xiǎn)越來越高。

結(jié)論

長(zhǎng)新冠是一種多系統(tǒng)疾病，它已經(jīng)影響了全世界數(shù)百萬人，而且這個(gè)數(shù)字還在繼續(xù)增長(zhǎng)。根據(jù)2年多的長(zhǎng)新冠研究和數(shù)十年的ME/CFS等疾病研究，如果不采取行動(dòng)，相當(dāng)比例的長(zhǎng)期COVID患者可能終身殘疾。目前，診斷和治療選擇不足，迫切需要進(jìn)行許多臨床試驗(yàn)，來嚴(yán)格測(cè)試治療方法，解決其潛在生物學(xué)機(jī)制。

參考資料：

[1]Davis, H.E., McCorkell, L., Vogel, J.M. et al. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat Rev Microbiol (2023). https://doi.org/10.1038/s41579-022-00846-2

來源：生物探索