組蛋白乳酸化修飾（Histone Lactylation）作為一種重要的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，通過(guò)整合代謝與表觀遺傳信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，在基因表達(dá)調(diào)控及細(xì)胞命運(yùn)決定中發(fā)揮關(guān)鍵作用。既往研究表明，該修飾廣泛參與免疫調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)生、代謝重編程及胚胎發(fā)育等生物學(xué)過(guò)程，但其在細(xì)胞衰老及組織功能衰退中的分子機(jī)制尚不明確。解析組蛋白乳酸化修飾與衰老進(jìn)程的關(guān)聯(lián)，不僅有助于闡明衰老的分子基礎(chǔ)，更為開(kāi)發(fā)靶向衰老及相關(guān)退行性疾病的干預(yù)策略提供新思路。

2025年5月20日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陶偉教授課題組與中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部謝文兵教授課題組合作，在《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）發(fā)表題為“Histone Lactylation Antagonizes Senescence and Skeletal Muscle Aging by Modulating Aging-Related Pathways”的研究論文。該研究系統(tǒng)揭示了組蛋白乳酸化修飾在延緩細(xì)胞衰老及骨骼肌衰老中的核心作用，首次提出該修飾可作為新型衰老生物標(biāo)志物，并從代謝-表觀遺傳互作的角度為衰老干預(yù)策略提供了理論依據(jù)。

論文截圖

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞及老年小鼠骨骼肌中組蛋白乳酸化修飾水平顯著降低，且乳酰輔酶A含量同步下降。通過(guò)激活缺氧誘導(dǎo)的糖酵解途徑可有效恢復(fù)修飾水平并延緩衰老表型；而糖酵解抑制劑2-DG則進(jìn)一步抑制修飾水平并加速衰老進(jìn)程，證實(shí)糖酵解-乳酸代謝軸通過(guò)動(dòng)態(tài)調(diào)控組蛋白乳酸化修飾參與衰老進(jìn)程?；贑UT&Tag與RNA-seq的整合分析顯示，組蛋白乳酸化修飾在啟動(dòng)子區(qū)域的富集對(duì)維持細(xì)胞周期調(diào)控及DNA修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)至關(guān)重要，其缺失直接導(dǎo)致細(xì)胞衰老相關(guān)通路的異常激活。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，抑制組蛋白乳酸化修飾的關(guān)鍵調(diào)控因子（如p300乙酰轉(zhuǎn)移酶和HDAC1去乙酰化酶）可顯著降低修飾水平，從而加速細(xì)胞衰老。

骨骼肌作為高代謝活性組織，其衰老伴隨乳酸生成能力下降及功能衰退。本研究發(fā)現(xiàn)老年骨骼肌中糖酵解活性降低與組蛋白乳酸化修飾水平減少呈顯著正相關(guān)。靶向抑制組蛋白乳酸化修飾酶的活性可下調(diào)DNA修復(fù)及蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)相關(guān)通路，加速肌肉衰老；而運(yùn)動(dòng)干預(yù)通過(guò)增強(qiáng)糖酵解活性來(lái)提升組蛋白乳酸化修飾水平，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)衰老過(guò)程中下調(diào)的DNA修復(fù)和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)相關(guān)通路，維持骨骼肌功能。這一發(fā)現(xiàn)首次揭示了運(yùn)動(dòng)通過(guò)代謝-表觀遺傳耦合機(jī)制延緩骨骼肌衰老的分子基礎(chǔ)。

組蛋白乳酸化修飾通過(guò)調(diào)控衰老相關(guān)通路延緩細(xì)胞衰老及骨骼肌老化

本研究系統(tǒng)闡明了組蛋白乳酸化修飾在細(xì)胞及組織衰老中的動(dòng)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，首次揭示運(yùn)動(dòng)干預(yù)通過(guò)重塑代謝-表觀遺傳平衡改善衰老表型的作用機(jī)制，為開(kāi)發(fā)基于表觀遺傳調(diào)控的精準(zhǔn)抗衰老策略提供了重要理論支撐。

陶偉、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張麗君副教授、謝文兵為本文共同通訊作者。北京大學(xué)2022級(jí)博士研究生孟繁舉、何佳諾，已畢業(yè)博士張學(xué)斌及2020級(jí)博士研究生呂汶聰為共同第一作者，實(shí)驗(yàn)室中的其他成員也為本研究作出了重要貢獻(xiàn)。國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、教育部細(xì)胞增殖與分化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、膜生物學(xué)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供了支持與幫助。

來(lái)源：北京大學(xué)