臨床營(yíng)養(yǎng)支持被克氏外科學(xué)譽(yù)為二十世紀(jì)外科學(xué)的四大進(jìn)展之一，臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)被外科醫(yī)生視為“救命”的分支學(xué)科，挽救了無數(shù)重癥病人的生命，確保了很多外科手術(shù)實(shí)施的可能。其中，腸外營(yíng)養(yǎng)支持是臨床營(yíng)養(yǎng)治療的重要手段。然而，腸外營(yíng)養(yǎng)治療帶來的一系列并發(fā)癥嚴(yán)重影響病人的救治效果。

全腸外營(yíng)養(yǎng)引起腸道菌群紊亂，色氨酸代謝產(chǎn)物減少、GLP-1分泌減少，最終導(dǎo)致糖代謝障礙。受訪者供圖

2月14日，《自然—代謝》在線發(fā)表了東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院）與南京醫(yī)科大學(xué)合作的一項(xiàng)研究成果。他們?cè)趪?guó)際上率先揭示了腸外營(yíng)養(yǎng)治療所產(chǎn)生的糖代謝紊亂與非生理性營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充所引起的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物改變密切相關(guān)。該研究部分基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)在南京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院肝臟研究平臺(tái)完成，類器官實(shí)驗(yàn)在清華大學(xué)教授陳曄光、王亞龍的指導(dǎo)下完成，為糖尿病治療藥物——利拉魯肽在腸衰竭病人中的臨床轉(zhuǎn)化提供了理論基礎(chǔ)。

《自然—代謝》的論文審稿人認(rèn)為，該研究結(jié)論基于臨床病人的特征、小鼠模型及其機(jī)制，具有明確的臨床意義，嚴(yán)謹(jǐn)且有價(jià)值，值得圍繞相關(guān)領(lǐng)域擴(kuò)展研究。

腸外營(yíng)養(yǎng)治療中頻繁發(fā)生的糖代謝紊亂

“臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)是一個(gè)新興的交叉學(xué)科，是一門研究疾病與營(yíng)養(yǎng)，以及針對(duì)疾病的營(yíng)養(yǎng)支持治療的學(xué)科。臨床營(yíng)養(yǎng)支持引入我國(guó)已達(dá)半個(gè)多世紀(jì)，逐步進(jìn)入到臨床的各個(gè)?？?，成為治療措施的一部分，為臨床提高治療效果發(fā)揮了積極的作用?！闭撐耐ㄓ嵶髡摺|部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院）全軍普通外科研究所副所長(zhǎng)、臨床營(yíng)養(yǎng)治療中心主任王新穎教授告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，她所在的全軍普通外科研究所在中國(guó)工程院院士黎介壽教授的領(lǐng)導(dǎo)下，于1985年便開始了針對(duì)腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥預(yù)防與治療的相關(guān)研究。

“如何提升腸外營(yíng)養(yǎng)治療的安全性與有效性，是我們密切關(guān)注的問題，也是目前限制腸衰竭病人長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)治療效果的瓶頸問題?！彼榻B，臨床營(yíng)養(yǎng)支持主要包括腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與腸外營(yíng)養(yǎng)支持。腸外營(yíng)養(yǎng)是指通過胃腸道以外的途徑（即靜脈途徑）提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的一種方式。當(dāng)患者必需的所有營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)均從胃腸外途徑供給時(shí)，稱為全腸外營(yíng)養(yǎng)（total parenteral nutrition， TPN）。其主要應(yīng)用于因胃腸道功能障礙無法正常消化吸收足夠營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的病人，比如大手術(shù)后的外科病人、創(chuàng)傷病人及腸衰竭病人。

盡管臨床營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)挽救病人生命來說至關(guān)重要，但是，全球醫(yī)生仍需重視腸外營(yíng)養(yǎng)治療誘發(fā)的糖代謝紊亂，即高血糖/低血糖事件。這種糖代謝紊亂更可導(dǎo)致病人感染風(fēng)險(xiǎn)增高1.4倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)增高1.77倍。

“迄今為止，臨床上廣泛認(rèn)為，腸外營(yíng)養(yǎng)治療過程中靜脈輸注葡萄糖、胰島素不足或過多是引起糖代謝紊亂的原因?！蓖跣路f說，盡管目前腸外營(yíng)養(yǎng)治療期間已嚴(yán)格遵循葡萄糖供給及胰島素使用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，但腸外營(yíng)養(yǎng)治療過程中病人的糖代謝紊亂發(fā)生率仍然達(dá)到25%。

“這提示我們進(jìn)一步考慮除了葡萄糖/胰島素給予量以外的其他可能的機(jī)制。進(jìn)一步闡明腸外營(yíng)養(yǎng)治療相關(guān)糖代謝紊亂的潛在機(jī)制對(duì)改善病人臨床結(jié)局，提升腸外營(yíng)養(yǎng)的安全性與有效性十分重要?！蓖跣路f說。

“我們以臨床為起點(diǎn)出發(fā)尋找問題，使用基礎(chǔ)研究的手段剖析問題，最終再將獲得的答案反饋于臨床，臨床研究與基礎(chǔ)研究相得益彰，相互促進(jìn)。”課題合作者、南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院教授薛斌告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，基礎(chǔ)研究的最終目的是服務(wù)于臨床，應(yīng)用于臨床，獲益于臨床。在查閱了大量文獻(xiàn)并深入探討之后，他們共同開展了一系列研究。

腸外營(yíng)養(yǎng)可引起腸衰竭病人與小鼠菌群紊亂

腸外營(yíng)養(yǎng)治療的一類重要病人是腸衰竭病人。他們由于各種原因，腸道無法吸收足夠營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)來滿足器官功能及生長(zhǎng)需要。腸衰竭是臨床上相對(duì)罕見，但又致命的器官衰竭。此類病人也是依賴腸外營(yíng)養(yǎng)治療時(shí)間最長(zhǎng)的病人。

然而，長(zhǎng)期使用腸外營(yíng)養(yǎng)治療所產(chǎn)生的并發(fā)癥嚴(yán)重限制了它的臨床療效?！盀榱私鉀Q此問題，我們選擇了腸外營(yíng)養(yǎng)使用最為廣泛，也最依賴腸外營(yíng)養(yǎng)的病人人群——腸衰竭病人作為研究對(duì)象?！蓖跣路f說。

該研究納入了2013~2018年收治的接受腸外營(yíng)養(yǎng)治療的2型腸衰竭病人合計(jì)256例。論文第一作者、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科王新穎教授的南京大學(xué)博士生王鵬告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，他們分析病人臨床特征發(fā)現(xiàn)，在腸外營(yíng)養(yǎng)治療供能大于80%所需能量的病人中，糖代謝紊亂發(fā)生率高達(dá)47%，主要表現(xiàn)為空腹血糖及胰島素增高、胰島素抵抗的現(xiàn)象。而且，腸衰竭病人的胰島素抵抗指數(shù)與重癥監(jiān)護(hù)室轉(zhuǎn)入、肝損傷、腎損傷和肺炎等發(fā)生率相關(guān)?！耙虼?，我們構(gòu)建了腸外營(yíng)養(yǎng)動(dòng)物模型來評(píng)估不同的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)方式對(duì)機(jī)體代謝狀態(tài)的影響?！蓖貔i說。

為此，他們?cè)趪?guó)內(nèi)率先建立了全腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）小鼠模型。王新穎介紹，由于常用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存在繁殖周期長(zhǎng)、腸粘膜免疫反應(yīng)完全不同于人類等局限性，他們創(chuàng)新性的使用具有與人類相似免疫反應(yīng)的小鼠模擬臨床腸衰竭狀態(tài)，創(chuàng)建了營(yíng)養(yǎng)支持治療標(biāo)準(zhǔn)化模型，存活率超過90%。

“全腸外營(yíng)養(yǎng)動(dòng)物模型為研究腸外營(yíng)養(yǎng)與器官損傷提供了穩(wěn)定的技術(shù)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了腸衰竭缺乏基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)載體的技術(shù)突破。其得出的結(jié)果在一定程度上與人體較為符合，聯(lián)合合理的方法進(jìn)行臨床驗(yàn)證，可以解答部分人體中無法有效證實(shí)的機(jī)制問題?！蓖跣路f說。

借助該技術(shù)平臺(tái)，他們對(duì)小鼠糖代謝指標(biāo)的相關(guān)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，全腸外營(yíng)養(yǎng)的小鼠出現(xiàn)明顯的胰島素抵抗，肝糖原儲(chǔ)存減少，胰島素信號(hào)和糖原合成相關(guān)通路出現(xiàn)異常，同時(shí)其體成分也發(fā)生嚴(yán)重改變。

考慮到在2型糖尿病病人中腸道菌群與糖代謝紊亂密切相關(guān)，而動(dòng)物模型盡管在免疫、代謝等方面與人體比較一致，但其終歸與人體存在差異?！耙虼耍覀兎謩e開展了針對(duì)全腸外營(yíng)養(yǎng)小鼠及腸衰竭病人的腸道菌群檢測(cè)。”王鵬說，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在全腸外營(yíng)養(yǎng)小鼠與腸衰竭病人中，乳桿菌屬均顯著下調(diào)，且乳桿菌屬的豐度與病人的胰島素抵抗指數(shù)、血液中脂多糖的濃度顯著相關(guān)。

探索臨床解決方案

為了進(jìn)一步研究其中的機(jī)制，該團(tuán)隊(duì)針對(duì)全腸外營(yíng)養(yǎng)小鼠進(jìn)行了腸道的非靶標(biāo)代謝組學(xué)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)全腸外營(yíng)養(yǎng)小鼠中色氨酸代謝通路顯著下調(diào)，各種吲哚類衍生物顯著減少，其中最為明顯的是吲哚乙酸，而在臨床病人的血樣中同樣發(fā)現(xiàn)此類物質(zhì)顯著減少。

當(dāng)他們給全腸外營(yíng)養(yǎng)小鼠補(bǔ)充吲哚乙酸后，發(fā)現(xiàn)原本的糖代謝紊亂得到了有效緩解。然而，“國(guó)內(nèi)外還沒有安全合理的吲哚乙酸類藥物。吲哚乙酸的相關(guān)性藥物的臨床轉(zhuǎn)化研究是目前針對(duì)很多疾病臨床干預(yù)的重點(diǎn)與難點(diǎn)，也是我們未來開展研究的潛在方向之一。”王新穎說，就臨床治療的緊迫性而言，找到一款安全合理的治療方案是當(dāng)務(wù)之急。

大量研究表明，吲哚乙酸主要通過環(huán)芳香烴受體發(fā)揮對(duì)機(jī)體免疫、代謝等系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用。而人體中L細(xì)胞分泌的GLP-1是腸道對(duì)血糖調(diào)節(jié)的重要激素。他們猜想，吲哚乙酸可能通過環(huán)芳香烴受體影響L細(xì)胞分泌GLP-1的能力，從而緩解全腸外營(yíng)養(yǎng)小鼠相關(guān)的糖代謝紊亂。

于是，他們檢測(cè)了小鼠回腸與結(jié)腸中GLP-1的蛋白水平，發(fā)現(xiàn)在全腸外營(yíng)養(yǎng)小鼠中GLP-1水平顯著下降，而在使用了環(huán)芳香烴受體激動(dòng)劑之后，GLP-1的水平有所回升。經(jīng)過小鼠及人的腸道類器官實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在恰當(dāng)?shù)倪胚嵋宜釀┝空T導(dǎo)下，小鼠及人的腸道類器官中L細(xì)胞的增殖、分化及分泌GLP-1的相關(guān)基因（Gcg）均顯著上調(diào)。而在小鼠腸道組織中也檢測(cè)到Gcg表達(dá)的上調(diào)。

由此，他們想到了GLP-1的一種類似物——利拉魯肽?！袄旊氖悄壳笆褂帽容^廣泛，且早已通過FDA批準(zhǔn)的臨床一線用藥。但其主要用于糖尿病及減重方面，至于其在腸衰竭病人中的使用指征、安全有效的使用劑量究竟如何，有待進(jìn)一步研究。”王新穎說。

用利拉魯肽對(duì)全腸外營(yíng)養(yǎng)小鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果表明，利拉魯肽可顯著緩解其糖代謝紊亂，恢復(fù)其體成分的正常水平，并提高小鼠生存率。

課題組合作者、南京醫(yī)科大學(xué)教授李朝軍說，對(duì)于臨床醫(yī)生來說，脫離臨床問題的基礎(chǔ)研究并不是最優(yōu)選擇，同時(shí)缺乏基礎(chǔ)機(jī)制證明的臨床發(fā)現(xiàn)只能說明結(jié)局與因素是有相關(guān)性的，但無法證明因果，也是比較局限的。“不論是臨床研究還是基礎(chǔ)研究都是本研究中的重要組成成分，他們的作用在交叉中不斷放大，臨床與基礎(chǔ)研究的結(jié)合是1+1大于2的效果?！?/p>

王新穎強(qiáng)調(diào)，這項(xiàng)研究相關(guān)的治療方案包括兩個(gè)層面：益生菌、益生元層面和藥物治療層面。“針對(duì)第一個(gè)層面的臨床轉(zhuǎn)化研究我們正在設(shè)計(jì)相關(guān)研究方案，但由于具體菌株不明，且缺乏臨床可使用制品，因此進(jìn)展比較緩慢；而第二層面已經(jīng)在臨床上對(duì)部分病人進(jìn)行了干預(yù)，請(qǐng)大家期待我們接下來的研究成果?！?/p>

“如果在兩個(gè)層面均實(shí)現(xiàn)了臨床轉(zhuǎn)化，那么腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療的安全性及有效性可得到大幅度提升，真正的實(shí)現(xiàn)‘人工胃腸’。這將是諸多腸衰竭病人的福音?！蓖跣路f說。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s42255-023-00744-8

來源：《自然—代謝》