3月7日，暨南大學(xué)教授李曉江團(tuán)隊(duì)和中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員張永清團(tuán)隊(duì)合作在自閉癥猴模型研究方面取得新突破。他們研究發(fā)現(xiàn)，CHD8（chromodomain helicase DNA binding protein 8）基因突變導(dǎo)致食蟹猴胚胎期膠質(zhì)細(xì)胞異常增多而導(dǎo)致大頭畸形。相關(guān)研究發(fā)表于Cell Discovery。

自閉癥，又稱(chēng)孤獨(dú)癥，是一種由腦部發(fā)育障礙所導(dǎo)致的疾病，我國(guó)兒童自閉癥的患病率約為1%，目前尚無(wú)有效根治方法，嚴(yán)重影響患者的日常生活與社交能力。其中CHD8基因的突變與自閉癥譜系障礙密切相關(guān)。然而，CHD8基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致腦異常發(fā)育所致大頭畸形的分子機(jī)制尚不明確。

神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育、成熟及增殖決定了大腦的形成與體積。過(guò)去用小鼠模型研究的結(jié)果普遍認(rèn)為大頭畸形與異常增加的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量有關(guān)。但小鼠大腦中膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞的比例遠(yuǎn)比靈長(zhǎng)類(lèi)大腦少，而膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)大腦的形成以及功能非常重要。非人靈長(zhǎng)類(lèi)猴模型與人類(lèi)在大腦結(jié)構(gòu)和功能上更為接近，因此猴模型對(duì)研究自閉癥和大頭畸形的形成機(jī)制具有重要價(jià)值。

李曉江團(tuán)隊(duì)與張永清團(tuán)隊(duì)合作通過(guò)CRISPR/Cas9基因打靶方法建立了CHD8突變猴，利用分子生物學(xué)、組織病理學(xué)，基因表達(dá)圖譜，大腦影像等實(shí)驗(yàn)方法發(fā)現(xiàn)CHD8突變猴腦中膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量顯著增加，而神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量并未受到明顯影響。該新發(fā)現(xiàn)提示膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增殖可造成大腦白質(zhì)體積增加從而導(dǎo)致大頭畸形。由于膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增加還可以影響神經(jīng)環(huán)路功能，進(jìn)而影響自閉癥患者的情感認(rèn)知功能，CHD8突變猴模型的制備與研究結(jié)果為未來(lái)自閉癥患者大腦早期的干預(yù)治療提供了新的思路和靶點(diǎn)。

由于SHANK3基因突變也可以導(dǎo)致自閉癥。李曉江團(tuán)隊(duì)與張永清團(tuán)隊(duì)早在2017年就利用CRISPR/Cas9技術(shù)建立了世界首例SHANK3基因編輯的自閉癥猴模型，并且發(fā)現(xiàn)SHANK3可特異性調(diào)控靈長(zhǎng)類(lèi)胚胎大腦發(fā)育。而本研究中關(guān)于CHD8基因突變猴模型的發(fā)現(xiàn)再次證實(shí)了利用非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型研究自閉癥病理機(jī)制的必要性和不可取代性。

美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)主任姜永輝、北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)與學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教授王曉群、上海交大醫(yī)學(xué)院松江研究院研究員仇子龍對(duì)該研究進(jìn)行了點(diǎn)評(píng)。他們認(rèn)為，該研究成果對(duì)自閉癥的病理機(jī)制及治療提供了新的思路和治療靶點(diǎn)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41421-023-00525-3

來(lái)源：《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》