嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）引發(fā)的新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019, COVID-19）自2019年以來(lái)在全世界范圍內(nèi)持續(xù)蔓延。肺纖維化作為COVID-19最典型的后遺癥之一，其發(fā)生發(fā)展機(jī)制仍需進(jìn)一步深入研究，用于治療SARS-COV-2引發(fā)肺纖維化的治療藥物也亟待開(kāi)發(fā)。

N蛋白（Nucleocapsid）作為SARS-CoV-2的結(jié)構(gòu)蛋白之一，與病毒RNA基因組成串珠狀結(jié)合，組成核糖核蛋白復(fù)合體，以維持病毒基因組的正確構(gòu)象。N蛋白序列高度保守性，并且具有很強(qiáng)免疫原性，被認(rèn)為是一個(gè)良好的治療靶點(diǎn)與分子檢測(cè)指標(biāo)。

2023年3月16日，我院吳喬、林天偉和藥學(xué)院李福男三個(gè)課題組合作在Cell Chemical Biology發(fā)表題為“Therapeutic potency of compound RMY-205 for pulmonary fibrosis induced by SARS-CoV-2 nucleocapsid protein ”的研究成果，揭示了SARS-CoV-2編碼的N蛋白通過(guò)激活肺成纖維細(xì)胞促進(jìn)肺纖維化進(jìn)程，并開(kāi)發(fā)出有效的抗纖維化的小分子化合物RMY-205。

研究者發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2編碼的N蛋白通過(guò)激活肺成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)肺纖維化。機(jī)制上，N蛋白通過(guò)抑制FKBP12與TGF-β受體（TβR1）的結(jié)合，促進(jìn)TβR1自身多聚化，從而激活下游轉(zhuǎn)錄因子Smad3入核，調(diào)控促纖維化相關(guān)基因的表達(dá)，最終促進(jìn)肺纖維化的進(jìn)程。通過(guò)進(jìn)一步的篩選，研究者鑒定出能夠有效抑制N蛋白引起肺纖維化的小分子化合物RMY-205。RMY-205直接靶向Smad3的MH1區(qū)域，維持Smad3 MH1和MH2區(qū)域的緊密結(jié)合，從而抑制TβR1對(duì)Smad3的磷酸化。通過(guò)搭載N蛋白的AAV在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)肺纖維化，也證實(shí)了RMY-205對(duì)N蛋白誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化具有良好的抑制效果。最后，研究者對(duì)RMY-205進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，口服RMY-205的生物利用率（bioavailability）達(dá)到了37.6%，具備良好的成藥可能性。同時(shí)，RMY-205作為有效的Smad3抑制劑，也能夠?qū)driamycin誘導(dǎo)的小鼠腎纖維化有顯著的抑制作用，提示RMY-205具有治療多種器官纖維化的潛力。

綜上所述，本文闡明了SARS-CoV-2引發(fā)肺纖維化的全新分子機(jī)制，并篩選出一種以Smad3為靶點(diǎn)，有效干預(yù)肺纖維化的小分子化合物RMY-205，為治療SARS-CoV-2引發(fā)的肺纖維化提供了新思路和新穎的先導(dǎo)化合物。

該論文的共同第一作者為博士生張致遠(yuǎn)、碩士生鞠翠鈺、博士生吳流政、碩士生顏晗以及博士生洪文斌；共同通訊作者為吳喬教授，李福男副教授和林天偉教授。

論文鏈接：https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(23)00053-3

（圖/文 吳喬課題組）

來(lái)源：廈門(mén)大學(xué)