導(dǎo)語(yǔ)：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和波士頓麻省總醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種潛在的新方法來(lái)對(duì)抗肝癌。通過(guò)細(xì)胞和小鼠實(shí)驗(yàn)，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞中產(chǎn)生的一種酶可以將一組化合物轉(zhuǎn)化為抗癌藥物，殺死細(xì)胞并減少動(dòng)物的疾病。他們認(rèn)為這種酶可能成為新藥開發(fā)的潛在靶點(diǎn)，可用于對(duì)抗肝癌，或者其他癌癥和疾病。這一發(fā)現(xiàn)源于麻省總醫(yī)院和NIH國(guó)家轉(zhuǎn)化科學(xué)中心的合作。他們發(fā)現(xiàn)一種分子YC-1，可以殺死肝癌細(xì)胞。此發(fā)現(xiàn)為這些藥物的臨床前開發(fā)奠定了基礎(chǔ)，并指出了利用該酶活性進(jìn)行選擇性靶向策略的更廣泛潛力。

近日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和波士頓麻省總醫(yī)院的研究人員稱，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種潛在的新方法來(lái)對(duì)抗肝癌，這可能會(huì)即將開發(fā)一類新型的抗癌藥物。在細(xì)胞和小鼠實(shí)驗(yàn)中，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞中產(chǎn)生的一種酶可以將一組化合物轉(zhuǎn)化為抗癌藥物，殺死細(xì)胞并減少動(dòng)物的疾病。

這些研究人員在《自然·癌癥》雜志上發(fā)表了題為“SULT1A1-dependent sulfonation of alkylators is a lineage-dependent vulnerability of liver cancers”的研究，他們認(rèn)為這種酶可能成為新藥開發(fā)的潛在靶點(diǎn)，可用于對(duì)抗肝癌，或者其他癌癥和疾病。

研究人員寫道：“包括肝內(nèi)膽管癌和肝細(xì)胞癌在內(nèi)的成人肝惡性腫瘤是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。大多數(shù)人分別接受化療或免疫治療，沒有特定的生物標(biāo)志物可供選擇?！?/p>

“在這里，我們使用高通量篩選、蛋白質(zhì)組學(xué)和體外耐藥模型，確定小分子YC-1在針對(duì)來(lái)自兩種肝癌類型的細(xì)胞系的定義子集中具有選擇性活性。我們證明，選擇性是由肝細(xì)胞色素硫酸轉(zhuǎn)移酶酶SULT1A1的表達(dá)所決定的，該酶使YC-1發(fā)生磺化反應(yīng)?！?/p>

“磺化刺激YC-1與蛋白質(zhì)靶標(biāo)中的賴氨酸殘基發(fā)生共價(jià)結(jié)合，富集RNA結(jié)合因子。計(jì)算分析定義了一組更廣泛的結(jié)構(gòu)相關(guān)的SULT1A1活化小分子，具有不同的靶標(biāo)剖面，這些分子組合在一起構(gòu)成了未開發(fā)的小分子類別?！?/p>

“這些研究為這些藥物的臨床前開發(fā)奠定了基礎(chǔ)，并指出了利用SULT1A1活性進(jìn)行選擇性靶向策略的更廣泛潛力?！?/p>

“我們找到了一種以獨(dú)特的方式殺死罕見肝癌細(xì)胞的分子，” NIH國(guó)家轉(zhuǎn)化科學(xué)中心（NCATS）工作的領(lǐng)導(dǎo)之一，翻譯科學(xué)家馬修·霍爾博士說(shuō)，“這是從篩選人類肝癌細(xì)胞的分子中發(fā)現(xiàn)的。我們花了很多工作來(lái)找出這種分子是如何被這些肝癌細(xì)胞中的酶轉(zhuǎn)化為一種有毒的抗癌藥物的?！?/p>

研究結(jié)果源于成功的合作

這一發(fā)現(xiàn)源于麻省總醫(yī)院和NCATS研究人員之間的合作。麻省總醫(yī)院的肝癌專家納比爾·巴迪西博士最初研究膽管癌，一種影響膽管的肝癌。該癌癥的特點(diǎn)是IDH1酶的突變。巴迪西的團(tuán)隊(duì)希望找到可能對(duì)IDH1突變有效的化合物和藥物。

與NCATS合作，Hall和其他NCATS科學(xué)家迅速測(cè)試了數(shù)千種批準(zhǔn)的藥物和實(shí)驗(yàn)性癌癥藥物，以評(píng)估它們對(duì)以IDH1為靶點(diǎn)的膽管癌細(xì)胞的殺傷效果。

他們發(fā)現(xiàn)了幾種分子，包括一種稱為YC-1的分子，可以殺死癌細(xì)胞。然而，當(dāng)他們查看YC-1的工作方式時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)該化合物并未影響IDH1突變。

馬薩諸塞州的研究人員表明，肝癌細(xì)胞產(chǎn)生了一種酶SULT1A1。這種酶激活了YC-1化合物，使其對(duì)癌細(xì)胞在癌細(xì)胞培養(yǎng)和小鼠肝癌模型中具有毒性。在接受YC-1治療的動(dòng)物模型中，肝腫瘤要么生長(zhǎng)減緩，要么縮小。相反，研究人員發(fā)現(xiàn)，在缺乏該酶的癌細(xì)胞動(dòng)物中接受YC-1治療的腫瘤沒有改變。

研究人員檢查了其他藥物篩選結(jié)果的數(shù)據(jù)庫(kù)，包括化合物和藥物庫(kù)，以匹配藥物活性與SULT1A1活性。他們還查看了大型國(guó)家癌癥研究所的抗癌化合物數(shù)據(jù)庫(kù)，以尋找其他可能測(cè)試其對(duì)酶活性的影響的可能性。

他們確定了幾類化合物，這些化合物依賴于SULT1A1來(lái)發(fā)揮其殺滅腫瘤活性。使用計(jì)算方法，他們預(yù)測(cè)了其他可能也依賴于SULT1A1的化合物。

科學(xué)家們認(rèn)為他們的發(fā)現(xiàn)對(duì)于開發(fā)新的抗癌藥物具有更廣泛的影響。 “我們認(rèn)為這些分子具有成為依賴于SULT1A1對(duì)腫瘤的活性的未開發(fā)的一類抗癌藥物的潛力，”Bardeesy說(shuō)。

研究人員將YC-1和類似的分子視為開發(fā)針對(duì)細(xì)胞上重要蛋白質(zhì)的化合物的原型。修改這些分子的不同部分可以使它們更具特異性。研究人員指出，創(chuàng)建一個(gè)“SULT1A1激活分子工具包”可能會(huì)影響許多不同的靶點(diǎn)。

“我們知道已經(jīng)識(shí)別出了依賴于SULT1A1的藥物，”Bardeesy解釋說(shuō)?！拔覀兊难芯拷Y(jié)果表明，可能存在其他依賴于SULT1A1的化合物，它們有不同的作用靶點(diǎn)。在細(xì)胞上鑒定這些化合物和作用靶點(diǎn)可能對(duì)開發(fā)其他類型的小分子和藥物具有潛在意義，不僅限于這些癌癥。這可能成為某些疾病的新方法?！?/p>

編輯：王洪

排版：周敏