難治型三陰性乳腺癌治療總體有效率從不足10%提升至29.8%，7個(gè)治療臂中有4個(gè)達(dá)到了有效終點(diǎn)……

3月27日，由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院教授邵志敏團(tuán)隊(duì)開展的我國首個(gè)三陰性乳腺癌精準(zhǔn)治療“傘型”臨床試驗(yàn)公布終點(diǎn)分析結(jié)果。這意味著三陰性乳腺癌患者精準(zhǔn)診療方案獲得更進(jìn)一步的證據(jù)支撐，開創(chuàng)了該領(lǐng)域研究的全新模式。相關(guān)研究在《細(xì)胞研究》在線發(fā)表。

繪制基因圖譜，“復(fù)旦分型”帶來希望

三陰性乳腺癌是一類缺乏雌激素受體、孕激素受體和HER2表達(dá)的乳腺癌，約占所有新發(fā)乳腺癌的10%~20%。這類乳腺癌患者容易出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，預(yù)后較差，素來被認(rèn)為是“最毒、最兇險(xiǎn)”的乳腺癌。

近年來，對(duì)三陰性乳腺癌的管理已逐步形成共識(shí)——這是一類特征龐雜的乳腺癌。能否將這類患者進(jìn)一步細(xì)分？如何進(jìn)行細(xì)分？細(xì)分后如何精準(zhǔn)施治？這些問題成為三陰性乳腺癌臨床研究的焦點(diǎn)。

為突破難題，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)歷時(shí)5年研究，通過對(duì)465例中國三陰性乳腺癌患者的基因組學(xué)信息進(jìn)行詳細(xì)分析，并于2019年繪制了全球最大的三陰性乳腺癌多組學(xué)圖譜，提出了三陰性乳腺癌“復(fù)旦分型”，證實(shí)基于“復(fù)旦分型”的精準(zhǔn)治療，有望為三陰性乳腺癌患者帶來新的治療可能。

基于前期研究成果，邵志敏教授和王中華教授團(tuán)隊(duì)開展了晚期三陰性乳腺癌FUTURE（未來）“傘形”研究。中期分析結(jié)果已在2020年發(fā)表于《細(xì)胞研究》，初步論證了分子分型基礎(chǔ)上精準(zhǔn)治療策略的有效性。但全部入組患者療效怎樣，預(yù)后如何，仍待完成入組后開展最終分析。

“定向”選藥施治，臨床成果可喜

“復(fù)旦分型”標(biāo)準(zhǔn)將三陰性乳腺癌分為4個(gè)不同的亞型：免疫調(diào)節(jié)型（IM）、腔面雄激素受體型（LAR）、基底樣免疫抑制型（BLIS）、間質(zhì)型（MES）。在FUTURE（未來）研究的最終分析中，共納入141例經(jīng)多線治療失敗的難治性三陰性乳腺癌患者，以“復(fù)旦分型”為基礎(chǔ)分別進(jìn)入7個(gè)不同治療臂，并分別接受個(gè)體化的治療方案。

“這些入組的難治性三陰性乳腺癌患者，絕大部分在之前接受臨床常見的六大類化療藥物治療后發(fā)生進(jìn)展、既往經(jīng)歷過中位3線的治療，并伴有全身3處及以上的轉(zhuǎn)移灶……”王中華介紹說，“這些情況往往意味著患者腫瘤負(fù)荷重、處于‘無藥可醫(yī)’的狀態(tài)?！?/p>

FUTURE（未來）的終期研究結(jié)果為這些“無藥可醫(yī)”的患者帶來“柳暗花明”的希望。數(shù)據(jù)顯示，入組患者總?cè)巳旱目陀^緩解率（ORR）達(dá)到29.8%，疾病控制率（DCR）達(dá)到48.2%。其中，A臂的ORR更是達(dá)到75%，免疫治療的C臂ORR達(dá)到43.5%。遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過此前客觀緩解率（ORR）僅為5%~10%的治療效果。

此外，相對(duì)于中期報(bào)告，本次研究數(shù)據(jù)首度報(bào)告了FUTURE研究的生存獲益，患者總生存（OS）達(dá)到10.7個(gè)月，無進(jìn)展生存期（PFS）相比于傳統(tǒng)化療也得到近一倍的提升。

值得一提的是，盡管部分患者入組前病情控制不佳、既往多線治療后疾病復(fù)發(fā)，但在分型的精準(zhǔn)治療下取得了很好的療效，入組后不僅腫瘤退縮明顯，而且疾病穩(wěn)定控制達(dá)一年半。該結(jié)果更加肯定了FUTURE（未來）研究的巨大優(yōu)勢。通過“復(fù)旦分型”的精準(zhǔn)分類，“定向”選用合適的治療藥物，F(xiàn)UTURE（未來）方案在難治性三陰性乳腺癌患者的治療領(lǐng)域取得了新的突破。

開啟“升級(jí)版本”，領(lǐng)跑三陰性乳腺癌研究

“FUTURE（未來）代表了三陰性乳腺癌精準(zhǔn)診療‘研究模式’和‘治療理念’的創(chuàng)新。三陰性乳腺癌‘分子分型基礎(chǔ)上的精準(zhǔn)治療’新模式，最大限度地將每一位患者都納入到精準(zhǔn)治療的體系之中，為她們找到最適合的、個(gè)體化的治療策略，最終提升了療效，改善了患者的預(yù)后。”王中華說，“該臨床試驗(yàn)平臺(tái)還是一個(gè)抗腫瘤藥物研發(fā)的重要平臺(tái)。醫(yī)生可以根據(jù)藥物的療效、新藥研發(fā)進(jìn)展、患者的入組情況，動(dòng)態(tài)調(diào)整治療策略，不斷優(yōu)化治療方案。如果有新的、潛在療效好的藥物研發(fā)出來，可以及時(shí)在平臺(tái)應(yīng)用。同時(shí)，這樣的動(dòng)態(tài)管理策略可以最大化的服務(wù)患者，給她們提供最佳的治療策略。”

據(jù)介紹，研究團(tuán)隊(duì)還將基于已有成果開啟“升級(jí)版本”，持續(xù)開展三陰性乳腺癌FUTURE-SUPER、FUTURE?2.0以及腔面型乳腺癌精準(zhǔn)治療等系列研究，不斷將乳腺癌的精準(zhǔn)治療推向到新階段。

作為腫瘤醫(yī)院產(chǎn)醫(yī)融合的重要成果，F(xiàn)UTURE研究中，腫瘤醫(yī)院乳腺外科與國內(nèi)藥物研發(fā)企業(yè)恒瑞公司“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”。雙方將前沿藥物與研究中的靶點(diǎn)一一對(duì)應(yīng)，在合作中不斷迸發(fā)出研究靈感，使此次臨床試驗(yàn)平臺(tái)建設(shè)成為一流腫瘤醫(yī)療中心與優(yōu)秀藥企合作的典范。

“藥物研發(fā)創(chuàng)新需要醫(yī)院和藥企發(fā)揮各自優(yōu)勢，打破壁壘，通力協(xié)作。FUTURE臨床試驗(yàn)就是一個(gè)很好的開端。”邵志敏表示，“將來，我們希望通過系列性原創(chuàng)基礎(chǔ)和臨床研究成果的不斷推出，為廣大乳腺癌患者帶來更多‘生命之光’。”

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41422-023-00795-2

來源：《細(xì)胞研究》