上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院范先群院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，葡萄膜黑色素瘤（UM）細(xì)胞核程序性死亡配體1（PD-L1）比例升高，并通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活早期生長(zhǎng)應(yīng)答因子1（EGR1）表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤血管新生；抗PD-L1免疫治療聯(lián)合組蛋白脫乙酰基酶2（HDAC2）抑制劑，能減弱UM腫瘤血管生成，由此，研究人員提出一種抗腫瘤血管生成的治療新策略。3月28日，相關(guān)研究在《分子研究》上發(fā)表。

細(xì)胞核PD-L1促進(jìn)UM血管化示意圖。研究團(tuán)隊(duì)供圖

免疫治療是繼化療放療、靶向治療后，腫瘤治療史上的第三次革命。其中，PD-L1是最關(guān)鍵的腫瘤免疫抑制分子之一。腫瘤細(xì)胞膜表面的PD-L1通過(guò)與微環(huán)境中T細(xì)胞膜上的程序性死亡受體1（PD-1）相互作用，抑制T細(xì)胞的增殖及活化，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，腫瘤細(xì)胞脫離控制而迅速生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。近十年來(lái)，抗PD-1/PD-L1的免疫治療已在腫瘤治療中取得了明顯成效。然而，UM中抗PD-L1療效不佳。

研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞膜上PD-L1的第263位賴氨酸可以發(fā)生乙?；揎?。被HDAC2去乙?；腜D-L1可以經(jīng)核孔進(jìn)入細(xì)胞核，轉(zhuǎn)錄激活逃避免疫監(jiān)視相關(guān)通路的基因表達(dá)，從而影響PD-L1阻斷療法效果。這提示細(xì)胞核PD-L1具有重要的促癌功能，可能是抗PD-L1免疫治療耐受的重要原因。但PD-L1在UM中的分布特征和功能尚不清楚。

依托臨床樣本資源，研究人員發(fā)現(xiàn)UM中細(xì)胞核PD-L1表達(dá)水平升高，且與不良預(yù)后相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核PD-L1對(duì)UM細(xì)胞的增殖和遷移能力無(wú)明顯影響，但能顯著促進(jìn)細(xì)胞促血管化能力。

通過(guò)聯(lián)合分析，研究者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核PD-L1可以轉(zhuǎn)錄激活促血管化因子EGR1的表達(dá)。因此，抗PD-L1免疫治療聯(lián)合HDAC2可抑制劑減弱UM的腫瘤血管生成，這為抗腫瘤治療提供一種新策略。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41421-023-00521-7

來(lái)源：《分子研究》、中國(guó)科學(xué)報(bào)