在 1 月 10 日?Nature?雜志發(fā)表的一項重磅成果中，來自華盛頓大學(xué)（UW）西雅圖蛋白質(zhì)設(shè)計研究所（IPD）的研究人員，利用計算機程序創(chuàng)造了一種新的蛋白質(zhì)，能夠模仿 IL-2（白細胞介素 2）的抗癌作用，同時避免發(fā)生毒副反應(yīng)。

研究人員表示，這項成就開辟了基于設(shè)計蛋白質(zhì)的治療癌癥、自身免疫性疾病和其他疾病的新方法。

（來源：Nature）

科學(xué)家這次從頭設(shè)計的新蛋白質(zhì) Neo-2/15，在動物實驗中顯示，其具有與天然存在的 IL-2 相同的刺激抗癌 T 細胞的能力，且沒有引發(fā)有害的副作用。

研究論文的第一作者，IPD 生物化學(xué)家 Daniel-Adriano Silva 表示：“Neo-2/15 很小很穩(wěn)定。因為我們從零開始設(shè)計它，我們了解它的所有部分，我們可以繼續(xù)改進它，使它更加穩(wěn)定和活躍?！?/p>

改變 IL-2，30年的嘗試

IL-2 是一種關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)蛋白，是治療自身免疫性基本的有效方法，也是一種有效的抗癌藥物，能夠刺激 T 細胞的抗癌能力。

IL-2 已被用作癌癥患者沒有其它治療選擇時最后的治療方法。對于一些患有晚期黑色素瘤或腎細胞癌的患者，IL-2 可以達到高達 7％的治愈率。

然而，IL-2 嚴(yán)重的毒副作用一直以來限制了其巨大的臨床應(yīng)用價值。目前 IL-2 藥物只能在專業(yè)醫(yī)療中心的重癥監(jiān)護室中使用，并且只能給予最“健康”的患者。

“30 年來，人們已經(jīng)多次嘗試改變 IL-2 蛋白以使其更安全和更有效，但由于天然存在的蛋白質(zhì)往往不是很穩(wěn)定，因此也已被證明是非常難以做到的。”Daniel-Adriano Silva 說道。

IL-2 通過與細胞表面上的受體結(jié)合而作用于兩種免疫細胞。IL-2 對細胞行為的影響在很大程度上取決于這些受體相互作用的數(shù)量和性質(zhì)。天然 IL-2 可以激活具有負責(zé)抗腫瘤活性的 β 和 γ 受體的細胞，這正是患者想要的。

然而，天然 IL-2 往往優(yōu)先結(jié)合另一種除 β 受體和 γ 受體外還具有 α 受體的免疫細胞。這些細胞會引起嚴(yán)重毒副作用和免疫抑制等災(zāi)難性副作用。迄今為止，所有批準(zhǔn)的 IL-2 療法都不幸地引起這些具有 α 受體細胞的優(yōu)先活化。

為了設(shè)計一種模仿 IL-2 但又不會引起副作用的抗癌蛋白，研究人員使用了 Baker 實驗室開發(fā)的名為 Rosetta 的計算機程序，嘗試從頭開始設(shè)計模仿 IL-2 的新蛋白質(zhì)。

使用 Rosetta，研究人員設(shè)計他們想要的蛋白質(zhì)具有結(jié)合并激活具有 β 和 γ 受體的免疫細胞，但不是具有α受體的免疫細胞。

圖 | 紅色的新蛋白質(zhì)僅與β和γ受體結(jié)合，而不與具有第三種受體的細胞結(jié)合（來源：IPD）

首先，研究人員設(shè)計了緊湊型蛋白質(zhì)作為支架，用于將兩個結(jié)合位點保持在適當(dāng)?shù)奈恢谩Ｈ缓笏麄儍?yōu)化了最佳支架的氨基酸序列。這種努力導(dǎo)致最終的緊密蛋白質(zhì)與天然 IL-2 完全不同。

“Neo-2/15 具有至少與天然存在的 IL-2 一樣好或更好的治療特性，但計算機設(shè)計的毒性要小得多。”研究論文的主要作者，IPD 生物化學(xué)家 Umut Ulge 說。

在實驗室和動物模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，新蛋白質(zhì)能夠緊密結(jié)合 IL-2 受體β和γ，激活抗癌免疫細胞，并減緩腫瘤生長。由于設(shè)計的蛋白質(zhì)沒有α受體的結(jié)合位點，因此有效劑量的 Neo-2/15 不會引起毒副作用。

這種新蛋白質(zhì)之所以被稱為 Neo-2/15，是因為除了模仿 IL-2 的作用外，該蛋白質(zhì)還可以模仿另一種白細胞介素 IL-15 的作用，IL-15 也是一種正在進行研究的抗癌免疫療法。

論文通訊作者，David Baker 博士表示，該研究結(jié)果顯示從頭開始設(shè)計蛋白質(zhì)可以使結(jié)構(gòu)已知或可預(yù)測的幾乎任何生物分子，具有增強的治療特性和較小的副作用。

被認(rèn)為“必拿諾獎”的David Baker

David Baker 是華盛頓大學(xué)生物化學(xué)教授和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員，IPD 所長和首席研究員。作為大名鼎鼎的蛋白質(zhì)設(shè)計大師，David Baker 近幾年一直被認(rèn)為是諾獎熱門人選。

圖 | David Baker（來源：Brian Dalbalcon/UW Medicine）

眾所周知，蛋白質(zhì)是一切生命系統(tǒng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，密切參與著從觸發(fā)免疫反應(yīng)到大腦思考的每一個生理過程。如果把基因比作構(gòu)成生命的配方，那么蛋白質(zhì)就是構(gòu)成生命的材料。沒有蛋白質(zhì)，也就沒有生命。

而所謂蛋白質(zhì)設(shè)計，就是依賴于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的測定和分子模型的簡歷，按照蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能的關(guān)系，綜合運用各學(xué)科的技術(shù)手段，獲得比天然蛋白質(zhì)性能更優(yōu)越的新型蛋白質(zhì)。

而真正決定不同蛋白質(zhì)性質(zhì)和功能的，除了不同氨基酸的排列組合，更重要的是氨基酸鏈的 3D 結(jié)構(gòu)。氨基酸鏈扭轉(zhuǎn)、彎曲構(gòu)成不同的蛋白質(zhì)，因此，具有數(shù)百個氨基酸的蛋白質(zhì)可能呈現(xiàn)出數(shù)量驚人的不同結(jié)構(gòu)，10 的 100 次方個。

與蛋白質(zhì)設(shè)計中的“小改”和“中改”不同，完全從頭設(shè)計全新的蛋白質(zhì)，是對蛋白質(zhì)分子的“大改”，還要使之具有特定的空間結(jié)構(gòu)和預(yù)期功能，因此也被視為難以實現(xiàn)的世界性難題。

科學(xué)家們對于蛋白質(zhì)的研究已經(jīng)進行了近兩個世紀(jì)，并且科學(xué)家們已經(jīng)知道細胞是如何通過簡單的模塊構(gòu)建來翻譯和創(chuàng)造蛋白質(zhì)。但長期以來，科學(xué)家們并沒有實現(xiàn)將設(shè)計和創(chuàng)造出自然界中沒有的新蛋白質(zhì)。

我們知道，蛋白質(zhì) 3D 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)的折疊，受到大量非共價相互作用（如氫鍵，離子鍵，范德華力和疏水作用）的影響，想要從分子水平上了解蛋白質(zhì)的作用機制，就需要精確測出蛋白質(zhì)的 3D 結(jié)構(gòu)。

1998 年，David Baker 團隊開發(fā)了一種用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的?Rosetta 算法平臺，利用這個平臺構(gòu)建虛擬的氨基酸鏈，然后計算出它們最容易折疊的形式。

為了獲得更加強大的計算能力，2005 年他們創(chuàng)建了一個名為 Rosetta@home 的眾包性外延項目，該項目可以讓人們將閑置的計算機用于需要進行的計算，從而研究所有潛在的蛋白折疊。

在超過 100 多萬名眾包用戶的幫助下，David Baker 團隊已經(jīng)找到了如何選擇創(chuàng)建一種能夠呈現(xiàn)他們想要形狀的蛋白質(zhì)所需的構(gòu)建模塊。

圖 | 被 David Baker 稱為“死星”的人造蛋白（來源：IPD）

在 2017 年發(fā)表的一系列論文中，David Baker 博士及其同事公布了他們所做的研究成果。他們設(shè)計出數(shù)千種不同的蛋白質(zhì)，呈現(xiàn)出科學(xué)家們預(yù)測的形狀，而且這些蛋白質(zhì)與自然界中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)有很大不同。

這種技術(shù)的發(fā)展帶來了深刻的科學(xué)進步——蛋白質(zhì)可以由人而不是自然界設(shè)計?！拔覀儸F(xiàn)在可以從頭開始創(chuàng)造蛋白質(zhì)，從而實現(xiàn)我們想要的。”David Baker 博士曾說道。

加州大學(xué)舊金山分校的分子生物學(xué)家 William DeGrado 曾將 David Baker 博士及其同事的研究評價為代表了這一系列科學(xué)研究的里程碑。

在徹底改變了對蛋白質(zhì)的研究之后，David Bake 團隊現(xiàn)在正在從頭開始對它們進行工程改造。David Bake 認(rèn)為科學(xué)家們很快就能夠為各種任務(wù)構(gòu)建精確的分子工具，而他的團隊也已經(jīng)創(chuàng)建了用于各種用途，包括抗擊流感病毒、分解食物中麩質(zhì)，以及檢測極少量阿片類藥物的蛋白質(zhì)。

David Bake 團隊現(xiàn)在也在設(shè)計人工病毒。像天然病毒一樣，這些蛋白外殼可以將遺傳物質(zhì)注入細胞。不過注入的 DNA 不會讓你感染，而是會修補危險的遺傳突變。此外，David Bake 團隊還在進行治療從瘧疾到老年癡呆癥各種疾病的研究。

對于 David Bake 來說，蛋白質(zhì)從頭設(shè)計代表了他 25 年研究生涯的巔峰。Rosetta 的最新進展使他能夠從期望的功能反向工作到合適的結(jié)構(gòu)，再到合適的氨基酸序列。他可以使用任何氨基酸，甚至不僅僅是自然界天然存在的 20 種選擇。

正如 Discover 雜志作者 Jonathon Keats 的評價，當(dāng) David Bake 押注設(shè)計新蛋白以擊敗流感時，其他人則押注 David Bake。

來源：麻省理工deep