長久以來，阿爾茨海默癥一直都折磨著全人類的身心，全球患有阿爾茨海默癥的有超過 3000 萬人，然而不幸的是，我們暫時還沒有找到治愈的方法，只能通過藥物緩解病癥。成千上萬的研究人員投身于阿爾茨海默癥的研究中，希望找到疾病背后的元兇，1 月 23 日發(fā)表在?Science Advances?上的一項研究提供了新思路，口腔健康狀況不佳可能是導(dǎo)致阿爾茨海默癥發(fā)生的一個風(fēng)險因素。

目前尚不清楚牙齦疾病和阿爾茨海默癥的因果關(guān)系，許多患有阿爾茨海默病的患者無法照顧好自己的牙齒。近來，一項私人贊助的研究證實，引起牙齦疾病的細菌不僅僅能在阿爾茨海默癥患者的口腔中被發(fā)現(xiàn)，而且還存在于他們的大腦中。該研究還發(fā)現(xiàn)，口腔細菌會引起小鼠大腦出現(xiàn)阿爾茨海默癥的典型解剖學(xué)變化。

圖 | 一項新的研究發(fā)現(xiàn)，良好的口腔衛(wèi)生可以幫助預(yù)防阿爾茨海默癥（來源：Science Advances）

這項顛覆性的研究表明微生物感染可能與阿爾茨海默癥發(fā)生有關(guān)。但是，盡管一些科學(xué)家們支持這個觀點，但他們還是不能完全信服新研究中指出的牙齦卟啉單胞菌就是阿爾茨海默癥的罪魁禍首?！?strong>我完全理解這種微生物可能是一個促成因素。但是我不太相信它會導(dǎo)致阿爾茨海默病。”哈佛大學(xué)附屬馬薩諸塞州總醫(yī)院（MGH）的神經(jīng)生物學(xué)家 Robert Moir 說道，他曾認為阿爾茨海默癥患者大腦中的β-淀粉樣蛋白斑塊是一種防止微生物入侵的防御機制。

這項新研究由舊金山的生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)公司 Cortexyme Inc. 贊助。其聯(lián)合創(chuàng)始人 Stephen Dominy 是一名精神科醫(yī)生，曾在 20 世紀 90 年代，他就開始對阿爾茨海默癥可能具有傳染性的想法產(chǎn)生了興趣。當(dāng)時，他正在加利福尼亞大學(xué)舊金山分校治療艾滋病患者。一些患有艾滋病的阿爾茨海默氏癥患者在服用抗病毒藥物后，阿爾茨海默癥癥狀得到了緩解。接著，Dominy 開始了一項在已故阿爾茨海默癥患者的腦切片中尋找牙齦卟啉單胞菌的項目。在他的猜想得到初步證實后，他與企業(yè)家 Casey Lynch 一起創(chuàng)辦了這家公司，Casey Lynch 研究生階段也曾研究過阿爾茨海默癥。

通過與歐洲，美國，新西蘭和澳大利亞的實驗室合作，Cortexyme 團隊證實，在已故阿爾茨海默癥患者的腦切片中的確存在牙齦卟啉單胞菌的足跡，同時他們還在患者的脊髓液中檢測到牙齦卟啉單胞菌 DNA 的存在。在 50 多個阿爾茨海默癥患者的大腦切片樣本中，有超過 90％的切片樣本都被發(fā)現(xiàn)存在 gingipains 酶的痕跡，這種酶由牙齦卟啉單胞菌分泌，具有毒性。gingipains 酶越多，大腦切片中的阿爾茨海默病相關(guān)蛋白 tau 和泛肽水平就越高。與此同時，同樣規(guī)模的對照組（非阿爾茨海默癥患者）大腦切片則具有較低水平的 gingipains 酶，阿爾茨海默癥相關(guān)蛋白也更少。

為了探究這種細菌是否真的能引起阿爾茨海默癥，研究小組每隔一天用牙齦卟啉菌擦拭健康小鼠的牙齦，持續(xù) 6 周以建立感染模型。接下來，他們在小鼠大腦中檢測到了牙齦卟啉菌，與此同時，他們還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元出現(xiàn)壞死，β淀粉樣蛋白高于正常水平。在細胞實驗中發(fā)現(xiàn)，gingipains 酶會破壞 tau 蛋白質(zhì)。Tau 蛋白是一種腦蛋白，在阿爾茨海默癥患者中常形成纏結(jié)。而 Tau 蛋白損傷可能會刺激纏結(jié)的形成。

圖 | 阿爾茨海默癥患者腦組織中的β-淀粉樣蛋白（綠色）和牙齦卟啉單胞菌（紅色）S. DOMINY 等，SCIENCE ADVANCES 5，（2019）（來源：Science Advances）

研究人員在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，一種能結(jié)合 gingipains 酶的藥物比普通抗生素清除牙齦卟啉單胞菌的效果更好，還能減少β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生和神經(jīng)退行性的發(fā)生。Dominy 說，通過靶向 gingipains 酶可能可以阻斷該酶為細菌提供的營養(yǎng)物質(zhì)以及其他分子。該公司表示，在志愿者進行的初步測試中，類似的藥物似乎是安全的，并且 9 名阿爾茨海默癥患者接受藥物后，顯示出認知能力改善的跡象，并表示一項規(guī)模更大的研究定于今年開始。

盡管該論文提到了“因果關(guān)系的證據(jù)”，但 Dominy 進一步用實驗表明“牙齦卟啉單胞菌會引起阿爾茨海默癥”。他和 Lynch 還注意到，2018 年 10 月由伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校團隊在 PLOS ONE 上發(fā)表的一項研究也發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌造成的口腔感染可導(dǎo)致小鼠腦內(nèi)淀粉樣蛋白的積聚和神經(jīng)變性。

哥倫比亞大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家 James Noble 評論道，Cortexyme 開展的這項研究是迄今為止在阿爾茨海默癥患者大腦中發(fā)現(xiàn)牙齦卟啉單胞菌的同類研究中規(guī)模最大的，而且它的“研究設(shè)計很全面”。James Noble 主要從事牙周病與阿爾茨海默癥之間聯(lián)系的相關(guān)研究。“這些想法盡管很新奇，但它們似乎越來越有吸引力?！?/p>

除了牙齦卟啉單胞菌，在阿爾茨海默癥患者的大腦中還發(fā)現(xiàn)了其他病原體，其中包括可引起萊姆病的螺旋體細菌和一些皰疹病毒。MGH 的 Moir 和 Rudolph Tanzi 已經(jīng)證明，大腦中的β-淀粉樣蛋白能通過與入侵物結(jié)合，從而保護小鼠免受細菌和病毒感染。他們認為，這種保護機制過激會導(dǎo)致阿爾茨海默癥標(biāo)志性淀粉樣蛋白斑塊的積聚。

Moir 認為牙齦卟啉單胞菌可能是多種導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白累積和神經(jīng)炎癥發(fā)生的病原體中的一種。但他也懷疑細菌或其毒素是否可以可以直接導(dǎo)致阿爾茨海默癥，這主要是因為近年來牙周病相關(guān)的其他研究并未總是與阿爾茨海默癥有關(guān)。

紐約市非營利性阿爾茨海默癥藥物發(fā)現(xiàn)基金會的神經(jīng)科學(xué)家和首席科學(xué)官 Howard Fillit 表示這項研究令人印象深刻，他說：“他們做了很多不同的實驗，來確定 gingipains 酶是阿爾茨海默癥的藥物靶點。我認為這值得他們繼續(xù)深入研究，我很高興他們正在開展臨床試驗?！?/p>

美國患有牙齦疾病的的人幾乎占美國成年人口的 50％，如果這些發(fā)現(xiàn)經(jīng)得住檢驗，那么是否意味這些人都會患阿爾茨海默癥？當(dāng)然不是。不過，如果健康人想要降低患阿爾茨海默癥的風(fēng)險，Noble 表示，“我們能做的只是：刷牙和用牙線。”

來源：麻省理工deep