過(guò)繼T細(xì)胞轉(zhuǎn)移（adoptive T-cell transfer，ACT）療法是極具前景的腫瘤免疫療法，但對(duì)實(shí)體瘤效果欠佳。

針對(duì)這一問(wèn)題，中國(guó)科學(xué)院過(guò)程工程研究所（以下簡(jiǎn)稱(chēng)過(guò)程工程所）生化工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室魏煒團(tuán)隊(duì)與浙江大學(xué)藥學(xué)院平淵團(tuán)隊(duì)展開(kāi)交叉合作研究，通過(guò)非侵入手段激活實(shí)體瘤的基因編輯，并同時(shí)調(diào)控實(shí)體瘤物理和免疫微環(huán)境，顯著提升了多種ACT療法對(duì)實(shí)體瘤的療效。5月15日，相關(guān)工作在《自然-納米技術(shù)》（Nature Nanotechnology）上發(fā)表。

光/聲非侵入手段激活瘤內(nèi)基因編輯增效ACT療法的作用機(jī)制（研究團(tuán)隊(duì)供圖）

ACT療法通過(guò)獲取患者自身T細(xì)胞進(jìn)行體外改造，使其回輸患者體內(nèi)后識(shí)別并攻擊腫瘤細(xì)胞。然而，由于實(shí)體瘤細(xì)胞內(nèi)的凋亡抗性保護(hù)其免于T細(xì)胞的殺傷，以及實(shí)體瘤細(xì)胞外的致密物理屏障、免疫抑制屏障等微環(huán)境限制了T細(xì)胞向?qū)嶓w瘤深處的浸潤(rùn)及殺傷功能的發(fā)揮，ACT對(duì)大多數(shù)實(shí)體瘤療效不佳。研究人員認(rèn)為，亟需通過(guò)學(xué)科交叉來(lái)發(fā)展針對(duì)實(shí)體瘤增效的新理念和新技術(shù)。

在最新發(fā)表的工作中，研究團(tuán)隊(duì)提出多維度協(xié)同改善細(xì)胞內(nèi)凋亡抗性和細(xì)胞外微環(huán)境的新理念。在此基礎(chǔ)上，他們提出利用近紅外光照射（NIR）或聚焦超聲（FUS）非侵入性策略帶來(lái)的溫?zé)嵝?yīng)，激活基因編輯敲除腫瘤細(xì)胞抗凋亡基因（HSP70和BAG3），以及打破實(shí)體瘤的物理屏障和免疫抑制屏障。通過(guò)上述協(xié)同作用，在動(dòng)物腫瘤模型上顯著增強(qiáng)了T細(xì)胞的瘤內(nèi)浸潤(rùn)和對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。

其中，針對(duì)淺表腫瘤，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)展了光驅(qū)動(dòng)型基因編輯納米器件（LEGEND），采用“納米器件瘤周注射+NIR照射”的方式，在黑色素瘤等小鼠腫瘤模型以及人源化的患者來(lái)源腫瘤異種移植模型上顯著提升了腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞和嵌合抗原受體T細(xì)胞兩種過(guò)繼回輸T細(xì)胞療法的治療效果。針對(duì)深部腔內(nèi)腫瘤，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)展了聚焦超聲驅(qū)動(dòng)型基因編輯納米器件（FUGEND），采用“納米器件靜脈注射+FUS”的方式，在小鼠原位肝癌模型上同樣證明了顯著的ACT增效作用。

研究人員介紹，上述成果仍屬于臨床前研究，實(shí)際臨床療效仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。鑒于該體系構(gòu)建的通用性和靈活性，未來(lái)臨床轉(zhuǎn)化時(shí)可以按照不同治療需求采用不同的基因編輯策略及非侵入操控方式。

浙江大學(xué)藥學(xué)院陳小紅博士、過(guò)程工程所王雙副研究員、浙江大學(xué)藥學(xué)院博士生陳宇軒為該論文共同第一作者，浙江大學(xué)藥學(xué)院平淵教授、過(guò)程工程所魏煒研究員為共同通訊作者。

相關(guān)論文信息：http://dx.doi.org/10.1038/s41565-023-01378-3

來(lái)源：《自然—納米技術(shù)》