新冠危重癥是基因惹的禍？

當?shù)貢r間5月17日，《自然》（Nature）雜志在線刊登了英國愛丁堡大學（The University of Edinburgh）遺傳學家、重癥監(jiān)護學顧問肯尼斯·貝利（Kenneth Baillie）團隊題為《全基因組關(guān)聯(lián)和薈萃分析確定COVID-19背后49個關(guān)鍵的遺傳變異》（GWAS and meta-analysis identifies 49 genetic variants underlying critical COVID-19）的研究論文。在這項研究中，貝利團隊確定了與新冠危重癥相關(guān)的49個關(guān)鍵遺傳變異，且其中16個從未被報道過。為探索其潛在的治療意義，貝利團隊還進一步確認了114個潛在藥物靶點。

“這些結(jié)果加深了我們對新冠危重癥的發(fā)病機制的理解，并突出了新的疾病生物學機制，其中一些機制具有直接靶向治療的潛力?！必惱麍F隊在論文中寫道。

在這項研究中，貝利團隊共納入了24202例新冠危重癥患者的數(shù)據(jù)，其中包括來自重癥監(jiān)護易感率和死亡率遺傳學（GenOMICC）研究項目的11440例，致力于預防呼吸道疾病死亡的全球臨床醫(yī)生組織（ISARIC4C）的676例和西班牙聯(lián)合解鎖新冠宿主基因研究項目（SCOURGE）的5934例，以及新冠人類遺傳學倡議（HGIv62021）發(fā)布的數(shù)據(jù)。

貝利是GenOMICC研究項目的負責人，此前，GenOMICC開展的全基因組關(guān)聯(lián)（GWAS）研究提出了可能影響約1萬名新冠危重癥患者疾病嚴重性的遺傳因素。在這次的最新研究中，貝利團隊利用進一步的GWAS結(jié)果進行了全面的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)了49個與新冠危重癥相關(guān)的常見基因序列，基因水平的分析發(fā)現(xiàn)了196個顯著相關(guān)的基因。

全基因組關(guān)聯(lián)分析是指在人類全基因組范圍內(nèi)找出存在變異的基因序列，從中篩選出與疾病相關(guān)的分子遺傳標記，即單核苷酸多態(tài)性（SNPs）。

全基因組關(guān)聯(lián)分析揭示的與新冠危重癥相關(guān)的主要突變體。圖片來源：貝利團隊論文

貝利團隊還進一步探究了這些基因的治療意義?！氨M管大多數(shù)先導的基因變異與新冠危重癥之間不是直接的因果關(guān)系，但在某些情況下，它們表明了改變新冠臨床結(jié)果的分子機制，在治療意義上可能具有相關(guān)性?！睘榱颂骄啃鹿谖Ｖ匕Y的疾病機制，貝利團隊將GWAS結(jié)果與基因和蛋白表達數(shù)據(jù)相結(jié)合，確定了15種與新冠危重癥相關(guān)的蛋白，其中包括5種新蛋白：QSOX2、CREB3L4、髓過氧化物酶（MPO）、ADAMTS13和甘露糖結(jié)合凝集素-2（MBL2）。

其中，MBL2和MPO已被研究充分證明是敗血癥的生物標志物和潛在的藥物靶點。ADAMTS13調(diào)節(jié)血管性血友病介導的血小板血栓形成，并可能在新冠危重癥的高凝狀態(tài)（指新冠感染患者可能出現(xiàn)的多種復雜的凝血異常，增加血栓風險）中發(fā)揮作用。

“還需要進一步的生物學和臨床研究來解剖這些位點的遺傳證據(jù)。”貝利團隊表示。

值得一提的是，貝利團隊此前曾報道過TYK2（一種靶點蛋白）的高表達和新冠危重癥之間的關(guān)聯(lián)，這使得新藥巴瑞替尼（baricitinib）被納入英國的一項大型臨床試驗，研究結(jié)果顯示其將新冠肺炎住院患者的死亡風險降低13%。巴瑞替尼是一種用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的消炎藥，其靶點之一是JAK1蛋白，該蛋白參與驗證信號傳導，與新冠危重癥的基因有關(guān)?！斑@為遺傳學識別藥物靶點提供了概念證明?！必惱麍F隊說。

沿著這一思路，貝利團隊評估了現(xiàn)有藥物再利用的可行性，確定了幾種可能有助于救治新冠危重癥患者的靶點。例如，分析顯示，編碼典型炎癥因子、腫瘤壞死因子（TNF）的基因表達與新冠危重癥之間顯著正相關(guān)，這提示抑制TNF信號通路可能是治療新冠危重癥的有效方法。再比如單核細胞中PDE4A高表達的遺傳傾向與新冠相關(guān)，幾種現(xiàn)有藥物對PDE4A在多種炎癥性疾病的抑制作用正在研究中。

貝利團隊表示，其研究結(jié)果證明了宿主遺傳學揭示疾病的核心機制的能力。除了ACE2，貝利團隊還在促進病毒入侵的關(guān)鍵宿主蛋白酶TMPRSS2中檢測到了全基因組的顯著關(guān)聯(lián)。

貝利團隊也在論文中指出了其研究的局限性：僅根據(jù)這些數(shù)據(jù)，不能確定新冠危重癥疾病進展的因果效應，因為研究納入的大多數(shù)病例是在接種疫苗之前招募的，目前其團隊還沒有足夠的統(tǒng)計能力來分析疫苗接種的遺傳效應。此外，大多數(shù)病例都是歐洲血統(tǒng)，未來的研究需要考慮人口的多樣性。

來源：澎湃新聞