5月25日，北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室周德敏課題組在國際頂級學(xué)術(shù)期刊Nature Biotechnology雜志上發(fā)表《抗原肽嵌合流感病毒為個性化癌癥治療疫苗》的研究成果，在小鼠模型上實現(xiàn)了流感病毒感染治療肺癌而不引起感冒，以及預(yù)防黑色素瘤、乳腺癌和結(jié)直腸癌向肺部轉(zhuǎn)移的目標(biāo)。

文章截圖

早在一百多年前臨床上就觀察到，有些癌癥患者在感染流感后腫瘤會神奇地消失，但代價是腫瘤患者要得一次重感冒。如何將流感病毒轉(zhuǎn)化為治療癌癥的藥物而又不危及病人生命，成為醫(yī)學(xué)科技工作者的百年夢想。隨著基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種腫瘤的新抗原被源源不斷地挖掘和發(fā)現(xiàn)，利用化學(xué)合成腫瘤新抗原的多肽序列，誘發(fā)機體產(chǎn)生腫瘤特異性免疫反應(yīng)來治療腫瘤和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，也一直是科學(xué)家們努力的方向。然而30多年的努力幾乎都付諸東流，這主要緣于化學(xué)合成小肽低下的攝取效率、極弱的遞呈能力和免疫原性以及復(fù)雜腫瘤免疫微環(huán)境等因素抑制其發(fā)揮效應(yīng)。

周德敏課題組長期從事基于化學(xué)-生物學(xué)交叉的新藥發(fā)現(xiàn)新技術(shù)新方法研究。早在六年前，該團隊仿生流感病毒感染后的正常人短期內(nèi)再感染的幾率大大降低這一現(xiàn)象，并基于病毒合成生物學(xué)-終止密碼編碼非天然氨基酸的基礎(chǔ)理論，將流感病毒變成了復(fù)制能力缺失（PTC）的活病毒^[1]，實現(xiàn)了粘膜、體液和T細(xì)胞免疫兼具的病毒疫苗概念的突破。六年后該團隊更上一層樓，將活流感病毒轉(zhuǎn)變成腫瘤治療疫苗并在小鼠模型上得以驗證。

該團隊在前期研發(fā)的PTC病毒脂質(zhì)膜上，通過膽固醇分子嵌合免疫佐劑CpG寡聚核苷酸，通過Click反應(yīng)將化學(xué)合成的小肽分子偶聯(lián)到脂膜的HA蛋白上（圖1a）。他們繼而借助流感病毒對肺組織的天然嗜好性，經(jīng)呼吸道將抗原肽高效吸收、均勻分布并緊緊粘附在肺細(xì)胞上，使流感病毒成為抗原肽優(yōu)異的遞送系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，抗原肽嵌合在PTC病毒上可高效活化DC細(xì)胞，表現(xiàn)為抗原肽的攝取、溶酶體逃逸和細(xì)胞膜遞呈能力大大提高，24小時后大量的抗原肽被遞呈到DC細(xì)胞表面（圖1b），同時DC細(xì)胞相關(guān)活化標(biāo)志及細(xì)胞因子分泌也顯著增加。研究還發(fā)現(xiàn)，尾部靜脈注射了黑色素瘤細(xì)胞的小鼠經(jīng)肺部吸入嵌合CpG的PTC病毒后誘發(fā)“非細(xì)胞病變的炎癥環(huán)境”，將感染部位的冷腫瘤變?yōu)闊崮[瘤，大量的CD4+/CD8+T細(xì)胞侵潤在腫瘤組織中（圖1c），改變了免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。更重要的是，抗原肽嵌合在PTC病毒上可高效誘發(fā)腫瘤特異性T細(xì)胞的擴增和活化，甚至抗原肽特異性B細(xì)胞活化達(dá)到四個數(shù)量級的提升（圖1d），機體將抗原肽識別為病毒的有機組成而誘發(fā)強烈的后天免疫反應(yīng)，在小鼠模型上實現(xiàn)了流感病毒感染治療肺癌的形成和黑色素瘤細(xì)胞向肺部的轉(zhuǎn)移（圖1e）。

圖1 抗原肽嵌合流感病毒實現(xiàn)靶向肺部遞送有效治療黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移

研究人員進一步對流感病毒基因組進行工程化改造，在PB2基因序列引入編碼抗PD-L1納米抗體基因，從而經(jīng)鼻吸入后僅在感染部位高效表達(dá)抗PD-L1納米抗體（圖2a）。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型中治療效果更加優(yōu)異（圖2b）。此外，通過更換攜帶的腫瘤新抗原，他們在結(jié)腸癌、乳腺癌腫瘤肺轉(zhuǎn)移模型上同樣實現(xiàn)了治療效果（圖2c），為個性化腫瘤治療提供了一種新型治療策略，具有極大的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用價值。

圖2 抗原肽嵌合流感病毒升級遞送納米抗體

該研究得到國家自然科學(xué)基金、國家創(chuàng)新藥物重大專項、中國博士后科學(xué)基金、寧波市重大科技任務(wù)攻關(guān)項目、寧波市甬江引才項目支持。周德敏課題組紀(jì)德重助理研究員、博士研究生張緣潔為論文共同第一作者，紀(jì)德重和周德敏為論文通訊作者。北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室為第一責(zé)任單位，深圳灣實驗室和北京大學(xué)寧波海洋藥物研究院為合作單位。

參考文獻：

[1] Si LL., et al. Generation of influenza A viruses as live but replication-incompetent virus vaccines.Science. 2016, 354, 1170-1173.

周德敏簡介：

周德敏，北京大學(xué)藥學(xué)院院長、天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室主任、北京大學(xué)寧波海洋藥物研究院院長、深圳灣實驗室化學(xué)生物學(xué)研究所資深研究員。長期從事基于化學(xué)-生物學(xué)交叉的新藥發(fā)現(xiàn)新技術(shù)新方法研究，包括長效低免疫原性內(nèi)源性大分子藥物、抗體—細(xì)胞毒藥物定點偶聯(lián)、靶向低免疫原性AAV病毒載體制備、活流感病毒疫苗和個性化治療性腫瘤疫苗等研究。牽頭國家創(chuàng)新藥物重大專項，科技部973項目，國家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新研究群體項目、重點項目、國際（地區(qū)）合作研究與交流項目，在Science等雜志發(fā)表論文百余篇，其中活流感病毒疫苗研究入選國際疫苗學(xué)會“Paper of the Year”、中國科學(xué)十大進展及藥明康德生命化學(xué)研究杰出成就獎等。

紀(jì)德重簡介：

紀(jì)德重，北京大學(xué)藥學(xué)院助理研究員、北京大學(xué)寧波海洋藥物研究院生物技術(shù)藥物研究中心執(zhí)行主任。近年主要從事基于化學(xué)生物學(xué)交叉的腫瘤免疫療法研究，包括細(xì)胞因子藥物及病毒類疫苗載體等研究。獲博士后創(chuàng)新人才支持計劃（2018）、甬江引才青年人才計劃（2022）、國自然青年基金（2023）等人才計劃或項目資助。近五年在Nature Biomedical Engineering、Signal Transduction and Targeted Therapy等雜志發(fā)表多篇高水平論文。

來源：北京大學(xué)